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15. Januar 2016

ASH 2015: Hohe Ansprechraten mit Venetoclax bei rrCLL

Eine orale Monotherapie mit Venetoclax führt bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (rrCLL) mit 17p-Deletion zu einer klinisch bedeutsamen Gesamtansprechrate (ORR mit independent review committee (IRC)-Beurteilung, primärer Studienendpunkt) von 79,4%, einschließlich kompletter Remissionen, bei akzeptabler Toxizität (1). Das sind die Ergebnisse einer internationalen Phase-II-Studie, die beim ASH-Jahreskongress 2015 vorgestellt wurden.

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Über 10% der Studienteilnehmer erreichten ein tiefes Ansprechen und bei über 20% der Responder war zudem keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisbar. Die Daten einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie, die kürzlich online im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert wurden, belegen ebenfalls das Sicherheitsprofil und die substanzielle Wirksamkeit von Venetoclax bei Patienten mit rrCLL und kleinzelligem B-Zell-Lymphom (B-SLL) – selbst bei Patienten mit ultra-Hochrisiko rrCLL mit 17p-Deletion (2).

Phase-II-Studie: Venetoclax-Monotherapie bei Patienten mit R/R CLL und 17p-Deletion

Prof. Stephan Stilgenbauer, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, stellte die Daten einer internationalen, multizentrischen, Phase-II-Zulassungsstudie vor, deren Ziel es war, die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit rrCLL mit 17p-Deletion zu untersuchen. 107 Patienten hatten – nach einer Steigerung der Dosis über 5 Wochen (20, 50, 100, 200, 400 mg/ Tag) – täglich 400 mg Venetoclax oral bis zum Progress oder bis zum Studienabbruch wegen anderer Gründe erhalten. Die klinische Studie wurde von AbbVie in Zusammenarbeit mit Genentech und Roche finanziert. Wie Stilgenbauer berichtete, wurde der primäre Endpunkt der Studie mit einer ORR von 79,4% erreicht (85/107 Patienten; 95% CI: 70,5-86,6%). 84,7% der Studienteilnehmer erzielten ein lang anhaltendes Ansprechen (12-Monats-Schätzung; mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht)(1). Die Resultate für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) nach 12 Monaten betrugen 72% bzw. 86,7%. “Diese Ergebnisse sind konsistent mit den Gesamtansprechraten, die in früheren Studien beobachtet wurden”, betonte Stilgenbauer. Bemerkenswert waren aber nicht nur die Häufigkeit und die Dauer, sondern auch die Tiefe des Ansprechens. 10,3% der Studienteilnehmer erreichten ein tiefes Ansprechen, davon 7,5% der Patienten eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger Regeneration des Knochenmarks (CRi) sowie weitere 2,8% eine noduläre partielle Remission (nPR). Bei über 20% der Patienten war zudem im peripheren Blut keine MRD mehr nachweisbar. Ein solches Ansprechen sei laut Stilgenbauer bei Patienten mit rrCLL und 17p-Deletion bislang noch nicht dokumentiert.
 
Das Nutzen-Risiko-Profil von Venetoclax bezeichnete der Ulmer Hämatologe als günstig, die Toxizität als akzeptabel. Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen aller Grade waren Neutropenie (43%), Diarrhoe (29%), Übelkeit (27%) und Fatigue (22%), die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen Neutropenie (40%), Anämie (18%) und Thrombozytopenie (15%). Infektionen vom Grad ≥ 3 wurden bei 20% der Patienten beobachtet. Bei 5 Patienten trat in dieser Studie ein Tumorlyse-Syndrom auf, das bei keinem Patienten klinische Konsequenzen hatte und in allen Fällen gut handhabbar war. Stilgenbauer resümierte: „Venetoclax könnte eine attraktive Behandlungsoption für Patienten mit einer 17p-CLL darstellen – als Monotherapie oder auch als Komponente neuer Kombinationen.“ Die Sponsoren AbbVie, Genentech und Roche haben die Daten der Phase-II-Studie unter anderem an die europäische Zulassungsbehörde EMA übermittelt, um die Zulassung der Substanz für Patienten mit rrCLL mit 17p-Deletion zu beantragen.
 
Phase-I-Dosiseskalationsstudie online im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert

Das Ziel der M12-175-Studie, deren Teilergebnisse jüngst im NEJM publiziert wurden, war die Bestimmung der optimalen Dosis sowie des Sicherheitsprofils (primäre Endpunkte) einer Monotherapie mit Venetoclax bei Patienten mit rrCLL(2). Die Daten belegen das handhabbare Sicherheitsprofil und die substanzielle Wirksamkeit von Venetoclax auch bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren. Der Artikel fokussiert auf den Studienarm, in dem alle Patienten eine rezidivierende, ein Drittel eine refraktäre CLL aufwiesen. 56 Patienten (Dosiseskalationskohorte) erhielten unterschiedliche Venetoclax-Dosierungen (50-1200 mg/Tag), bei 60 Patienten (Expansionskohorte) wurde Venetoclax wöchentlich von 20 mg bis zu einer Dosis von 400 mg/Tag aufdosiert. Venetoclax erwies sich in allen Dosierungen als aktiv. 79% der Studienteilnehmer (92/116) sprachen auf die Behandlung an, 20% wiesen eine CR auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie (6%), Pneumonie (4%), Infektionen der oberen Atemwege (3%), Immunthrombozytopenie (3%), Tumorlyse-Syndrom (3%), Diarrhoe (2%), Hypervolämie (2%), Hyperglykämie (2%), Prostatakarzinom (2%) und Pyrexie (2%). Grad-3/4-Nebenwirkungen, die bei über 2% der Patienten auftreten, waren Diarrhoe, Übelkeit, Neutropenie, Fatigue, Anämie, Thrombozytopenie, Erbrechen und Hyperglykämie. Bei 3 von 56 Patienten der Dosiseskalationskohorte wurde ein klinisches Tumorlyse-Syndrom dokumentiert (mit einem Todesfall), jedoch bei keinem Patienten der Expansionskohorte, in der die Venetoclax-Dosierung langsam und schrittweise gesteigert worden war (2).

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Literatur:

(1) Stilgenbauer S et al. Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) monotherapy induces deep remissions, including complete remission and undetectable MRD, in ultra-high risk relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results of the pivotal international phase 2 study; ASH 2015; LBA-6, präsentiert am 8. Dezember 2015.
(2) Roberts AW et al. Targeting BCL-2 with Venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015, Dec 6, ePub ahead of print.

 
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