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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Januar 2015

ASH 2014: Positive Wirkung von Deferasirox auf Überleben, Hämatopoese und Herzfunktion bei Eisenüberladung bestätigt

Die auf der 56. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Francisco, USA, präsentierten Ergebnisse belegen erneut den therapeutischen Nutzen einer Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox (Exjade®) für Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung. Aktuelle Registerdaten zeigten, dass eine Eisenchelat-Therapie über fünf Jahre das klinische Outcome von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) positiv beeinflusst (1). Die Patienten lebten im Mittel etwa vier bis fünf Jahre länger, und die Zeit bis zur Akuten myeloischen Leukämie (AML)-Transformation verlängerte sich um mehr als zwei Jahre im Vergleich zu unchelierten Patienten. Auch bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) wurde der positive Effekt einer Eisenchelation nachgewiesen. In dieser Patientengruppe führte Deferasirox zu einer Verbesserung der Hämatopoese. Bei etwa jedem vierten Patienten erreichte der orale Eisenchelator ein anhaltendes hämatologisches Ansprechen (2).

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Des Weiteren zeigten Langzeitdaten, dass Deferasirox bei Patienten mit Thalassämie über einen Behandlungszeitraum von fünf Jahren die kardiale Eisenüberladung signifikant reduziert und die Herzfunktion verbessert (3). Diese Ergebnisse bestätigen erneut die Daten der großen, klinischen Studien EPIC (Evaluation of Patients' Iron Chelation with Exjade®) und US03, die bereits unabhängig voneinander die Wirksamkeit von Deferasirox bei transfusionsbedingter Eisenüberladung gezeigt haben (4,5,6,7). Deferasirox verbessert mittels effektivem Therapiemanagement (8) die Hämatopoese und senkt das Risiko einer AML-Transformation (1,2). Dies führt zu einer Senkung des Transfusionsbedarfs (2) und somit zu einer Verbesserung der Lebensqualität sowie einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (1).

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Eine sekundäre Eisenüberladung ist eine potenziell lebensbedrohliche Folge wiederholter Bluttransfusionen bei Patienten mit Anämie (9). Besonders häufig betroffen sind Patienten mit MDS, denn durch die Beeinträchtigung der Erythropoese entwickeln sie im Laufe der Erkrankung eine Anämie und benötigen daher regelmäßig Bluttransfusionen. Darüber hinaus haben auch polytransfundierte Patienten mit einer Anämie anderen Ursprungs ein erhöhtes Risiko, eine Eisenüberladung zu entwickeln. Bereits die Gabe von ≥ 20 Erythrozytenkonzentrat (EK)-Einheiten oder der Anstieg des Serumferritinwertes auf ≥ 1000 ng/ml sind deutliche Anzeichen für eine Eisenüberladung (9). Mit jeder Transfusion werden pro zwei EKs ca. 500 mg Eisen zugeführt. Das ungebundene, überschüssige Eisen kann der Körper nicht aktiv eliminieren. Der orale Eisenchelator Deferasirox bindet das ungebundene Plasmaeisen und verhindert die Bildung freier Sauerstoffradikale sowie die dadurch bedingten Schäden in Leber, Herz, endokrinen Organen und im Knochenmark (9,10,11). Deferasirox ist der erste und einzige einmal täglich oral einzunehmende Eisenchelator, der über 24 Stunden wirksam ist (11).

Eisenchelat-Therapie über fünf Jahre verlängert signifikant das Überleben und die Zeit bis zur AML-Transformation bei MDS


Eine nicht-interventionelle, prospektive Registerstudie mit 600 Niedrigrisiko-MDS-Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung untersuchte den Einfluss einer Chelat-Therapie auf das Gesamtüberleben und leukämische Transformationen nach fünf Jahren (1). 271 dieser Patienten erhielten eine Eisenchelat-Therapie mit z.B. Deferasirox, 202 Patienten wurden länger als sechs Monate mit einem Eisenchelator behandelt und 328 Patienten wurden nicht cheliert. Die auf dem ASH 2014 präsentierten Ergebnisse zeigten, dass chelierte Patienten langfristig von einem besseren klinischen Outcome profitieren: Unter einer Eisenchelat-Therapie lebten die Patienten im Vergleich zu unchelierten Patienten signifikant länger (88,0 vs. 47,8 Monate; p<0,0001). Auch bei Patienten mit kardiovaskulären und endokrinen Begleiterkrankungen erhöhte eine Eisenchelat-Therapie das Überleben signifikant (67,7 vs. 43,4 Monate bzw. 75,0 vs. 44,6 Monate; p<0,0001). Die Behandlung mit einem Eisenchelator verlängerte signifikant die Zeit bis zu einer AML-Transformation im Vergleich zu unchelierten Patienten (72,1 vs. 46,4 Monate; p<0,0001). Dabei profitierten besonders die Patienten von einer Überlebensverlängerung und einer Senkung des Progressionsrisikos, die mindestens sechs Monate lang mit einem Eisenchelator behandelt wurden (1). Dies verdeutlicht die Relevanz einer kontinuierlichen Deferasirox-Einnahme in der richtigen Dosierung bei MDS-Patienten, insbesondere vor dem Hintergrund, dass jeder dritte Todesfall (12) in dieser Patientengruppe auf einer Transformation von einer MDS in eine AML beruht.

Deferasirox verbessert die Hämatopoese auch bei myeloproliferativen Neoplasien


Die positive Wirkung von Deferasirox auf die Hämatopoese bei MDS-Patienten wurde bereits in früheren Studien nachgewiesen (4). Die Ergebnisse einer aktuellen Datenanalyse zeigten zudem, dass Deferasirox auch bei Patienten mit MPN zu einer Verbesserung der Hämatopoese führt (2). Im Rahmen dieser Erhebung wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Deferasirox bei 28 Patienten mit MPN und transfusionsbedingter Eisenüberladung untersucht. Zu Studienbeginn lag das mediane Serumferritin bei 1.415 ng/ml und das mediane Hämoglobin (Hb) bei 7,8 g/dl. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung erzielten 42,3% aller Patienten unter Therapie mit dem oralen Eisenchelator eine Senkung des medianen Serumferritins auf < 1000 ng/ml. Rund ein Viertel (23%) der Patienten erreichte ein hämatologisches Ansprechen, definiert als Hb-Anstieg um > 1,5 g/dl, das über mindestens sechs Monate anhielt: Vier Patienten wurden transfusionsfrei, bei zwei Patienten verringerte sich der Transfusionsbedarf um mindestens 50% (2). Dabei geht eine Senkung des Transfusionsbedarfs mit einer deutlichen Steigerung der Lebensqualität einher. In etwa zwei Drittel der Fälle war das hämatologische Ansprechen mit einer Senkung des Serumferritins assoziiert (2).

β-Thalassämie: Deferasirox reduziert signifikant kardiales Eisen und verbessert die Herzfunktion
Patienten mit β-Thalassämie, die regelmäßig Transfusionen erhalten, reichern im Myokard Eisen an und haben dadurch ein erhöhtes Risiko für kardiale Komplikationen. Im Rahmen einer Langzeitstudie wurde der Einfluss von Deferasirox auf die Eisenüberladung im Herz und in der Leber sowie auf die kardiale Funktion untersucht (3). Bei 23 transfusionsabhängigen β-Thalassämie-Patienten wurde die myokardiale und hepatische Eisenablagerung mittels kardiovaskulärer T2*-Magnetresonanz (CMR)-Technik zu Studienbeginn sowie nach zweieinhalb und fünf Jahren quantitativ erfasst. Während der fünfjährigen Beobachtungszeit erhielten die Patienten täglich Deferasirox in einer durchschnittlichen Dosis von 25,3 mg/kg Körpergewicht. Unter der Chelat-Therapie nahm der kardiale Eisengehalt im Vergleich zu Studienbeginn signifikant ab (p=0,0001). Gleichzeitig reduzierte sich infolge der Behandlung mit Deferasirox das linksventrikuläre Füllungsvolumen, und es verbesserte sich die Herzfunktion. Sechs der insgesamt 23 Patienten hatten zu Studienbeginn eine kardiale Eisenüberladung (T2* < 20 ms). Nach fünf Jahren normalisierte sich das myokardiale T2* bei jedem dieser Patienten. Bei den übrigen 17 Patienten, die in der Baseline einen normalen kardialen Eisengehalt (T2* > 20 ms) aufwiesen, wurde unter der Behandlung mit Deferasirox eine Eisenablagerung im Herzen verhindert (3).

Therapie- und Dosismanagement mit Deferasirox
Um die für die Prognose von Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung erforderliche Kontinuität der Eisenchelation sicherzustellen und das Risiko für eine AML-Transformation zu verringern, ist es wichtig, dass die Patienten Deferasirox regelmäßig in der richtigen Dosierung zur richtigen Zeit einnehmen. Dabei profitieren die Patienten umso mehr von der Eisenchelation, je länger sie therapiert werden. Deferasirox wird einmal täglich als Suspension mit einer Initialdosis von 20 mg/kg Körpergewicht eingenommen (11). Die tägliche Maximaldosis liegt bei 40 mg/kg Körpergewicht (11). Die Behandlung ist in der Regel gut verträglich. Durch eine einschleichende Dosierung kann das Risiko für akute Nebenwirkungen gesenkt werden (13). Bei einem Körpergewicht von 75 kg lässt sich die Initialdosis von 20 mg/kg mit drei Tabletten à 500 mg täglich erreichen (14). Bei Patienten, die mehr als vier EK-Einheiten pro Monat erhalten, kann eine Dosissteigerung auf 30 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (9). Die Tageshöchstdosis richtet sich nach dem Transfusionsbedarf und dem Therapieziel-Stabilisierung der Eisenkonzentration oder Reduktion des Körpereisens. Um das Ausmaß der Eisenüberladung zu ermitteln, sollten einmal im Monat die Serumferritin-Werte bestimmt werden (11).

Zu Therapiebeginn ist es sinnvoll, die Patienten darauf hinzuweisen, dass vorübergehend gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe auftreten können, die sich aber unter fortdauernder Behandlung meistens zurückbilden (4). Besonders gut verträglich ist der orale Eisenchelator, wenn die Tabletten in stillem Wasser gelöst und am Abend vor dem Schlafengehen eingenommen werden (11).

Weitere Informationen finden Sie unter https://www.leben-mit-transfusionen.de.

Literaturhinweise:
(1) Lyons RM et al. Relationship between chelation and clinical outcomes in lower-risk patients with myelodysplastic syndrome (MDS): Registry analysis at 5 years. 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), San Francisco, USA, 6.-9. December 2014; Abst. 1350
(2) Latagliata R et al. Hematological improvement during deferasirox treatment in patients with myeloproliferative neoplasms (MPN). 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), San Francisco, USA, 6.-9. December 2014; Abst. 3189
(3) Cassinerio E et al. 5-years follow-up in deferasirox treatment: improvement of cardiac and hepatic iron overload and amelioration in cardiac function in thalassemia major patients. 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), San Francisco, USA, 6.-9. December 2014; Abst. 2693
(4) Cappellini MD et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematol 2010; 95:557-566
(5) Gattermann N et al. Hematologic responses to deferasirox therapy in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes. Haematol 2012; 97(9):1364-1371
(6) List AF et al. Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2012; 30(17):2134-2139
(7) Nolte F et al. Results from a 1-year, open-label, single arm, multi-center trial evaluating the efficacy and safety of oral Deferasirox in patients diagnosed with low and int-1 risk myelodysplastic syndrome (MDS) and transfusion-dependent iron overload. Ann Hematol 2013; 92:191-198
(8) Giagounidis A et al. Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox: Therapiebeginn und Dosisoptimierung. TumorDiagn u Ther 2012; 33:29-33
(9) Cario H et al. Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien. Klin Pädiat 2010; 222:399-406
(10) Gattermann N und Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol 2011; 90(1):1-10
(11) Fachinformation Exjade® (Stand November 2014)
(12) Lyons RM et al. 48-Month update on survival and AML transformation in a 600-patient registry of Lower-Risk MDS Patients. Blood 2013; 122(21)
(13) Gattermann N und Strupp C: Transfusionsbedingte Eisenüberladung bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen oder aplastischer Anämie. 5. überarbeitete Auflage November 2009
(14) Novartis. Data on File

Quelle: Novartis Pharma GmbH
 
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