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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. Februar 2015

ASH 2014: Bendamustin bestätigt sich als Option für ältere und fitte Patienten mit CLL

Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2014 in San Francisco wurden zahlreiche Studien präsentiert, die Bendamustin als Kombinationspartner in neuen Therapiekonzepten bei chronischer lymphatischer Leukämie untersuchten. Von besonderem Interesse war die Endauswertung der CLL10-Studie (1) der Deutschen CLL Studiengruppe (DCCLSG).

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Endergebnisse der CLL10-Studie: BR ist die Option für ältere, fitte Patienten

Für sehr fitte Patienten mit fortgeschrittener CLL gilt FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) seit der Publikation der CLL8-Studie als First-line-Therapie der Wahl (2). Allerdings ist das FCR-Schema wegen der hohen Neutropenie- und Infektionsrate nicht für weniger fitte und/oder ältere Patienten mit Komorbiditäten geeignet. Daher suchte die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) nach einer ebenso wirksamen, aber besser verträglichen Therapie. In der CLL2M-Studie, einer Phase-II-Studie mit der Kombination Bendamustin und Rituximab (BR) zeigte sich eine sehr gute Effektivität bei guter Verträglichkeit und verhältnismäßig geringer Toxizität (3). Dies ist eine Besonderheit, die das BR-Schema nicht nur in der Therapie von CLL-Patienten, sondern auch bei den indolenten Lymphomen auszeichnet. Daher konzipierte die DCLLSG die CLL10-Studie, die BR mit FCR bei 564 fitten CLL-Patienten allen Alters im Hinblick auf Effektivität und Toxizität verglich. Die Fitness wurde mittels des CIRS (Cumulative Illness Rating Score) beurteilt. Eingeschlossen wurden nur fitte Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Deletionen von Chromosom 17p. Bei der ASH-Jahrestagung 2014 stellte PD Dr. Barbara Eichhorst, Köln, nun die Endergebnisse dieser Studie vor (1). Es handelte sich bei der Studienpopulation um eher jüngere (medianes Alter in beiden Armen 61,6 Jahre) und sehr fitte Patienten (medianer CIRS 2). Die Patienten erhielten randomisiert entweder 6 Zyklen FCR (n=284, Fludarabin 25mg/m2 i.v. an den Tagen 1-3, Cyclophosphamid 250 mg/ m2 i.v. ebenfalls an den Tagen 1-3 und Rituximab 375 mg/ m2 i.v. an Tag 1 im ersten Zyklus und 500 mg/ m2 an Tag 1 in allen weiteren Zyklen; alle 28 Tage) oder BR (n=280; Bendamustin 90 mg/ m² i.v. an den Tagen 1 und 2 und Rituximab 375 mg/ m2 i.v. an Tag 1 im ersten Zyklus und 500 mg/ m2 an Tag 1 in allen folgenden Zyklen; alle 28 Tage). In den BR-Arm war mit 22% jedoch ein signifikant größerer Anteil an Patienten über 70 Jahre randomisiert worden als in den FCR-Arm (14%, p=0,020). Auch die Patienten mit dem prognostisch ungünstigen unmutierten IGHV-Status waren im BR-Arm häufiger vertreten (68% vs. 55% p=0,003). Bei den anderen Patientencharakteristika bestand kein Unterschied zwischen den Armen.

Gesamtansprechrate und Gesamtüberleben gleich

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 35,9 Monaten war die Gesamtansprechrate in beiden Therapie-Armen gleich. Sie lag bei 97,8%, wobei unter FCR mehr komplette Remissionen erzielt wurden und mehr Patienten MRD-negativ waren. Im Median erhielten die Patienten mehr BR-Therapiezyklen als FCR (5,41 vs. 5,27, p=0,017). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug unter FCR 53,7 und unter BR 43,2 Monate (p=0,001). Bei Patienten mit mutiertem IGHV-Status unterschied sich das PFS nicht signifikant zwischen den beiden Therapiearmen, aber Patienten mit unmutiertem IGHV-Status hatten unter FCR ein längeres PFS als unter BR (43,9 vs. 34,0 Monate, p=0,015). Die Subgruppe der jungen Patienten (< 65 Jahre) profitierte bezüglich des PFS am stärksten von einer FCR-Therapie. Bei Patienten über 65 Jahren mit höherem CIRS von 4-6 oder mehr als einem CIRS-Item gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Nach drei Jahren Nachbeobachtungszeit unterschied sich das Gesamtüberleben nicht signifikant zwischen dem BR-Arm (92,2%) und dem FCR-Arm (90,6%, HR=1,030, 95%-KI 0,618-1,717, p=0,910).

Toxizität unter FCR erheblich höher

FCR führte jedoch signifikant häufiger zu schwerwiegender hämatologischer Toxizität. Neutropenien der Grade 3 und 4 traten unter FCR signifikant häufiger auf als unter BR (87,7% vs. 67,8%, p<0,001). Auch schwere Infektionen wurden im FCR-Arm während der Therapie und sogar bis 6 Monate nach Behandlungsende häufiger beobachtet (39,8% vs. 25,4%, p=0,001). Insbesondere in der Subgruppe der älteren Patienten traten schwere Infektionen besonders häufig auf (48,4% vs. 26,8%; p=0,001). Die therapieassoziierte Mortalität betrug unter FCR 3,9% und unter BR 2,1%.

Eichhorst folgerte in ihrem Vortrag, dass FCR aufgrund des längeren PFS und der höheren Rate an kompletten Remissionen bei fitten, jüngeren CLL-Patienten die Standard-Therapie bleibt. Da BR bei älteren Patienten jedoch mit signifikant niedrigeren Raten an Neutropenien und schweren Infektionen assoziiert ist, sieht sie BR als Therapieoption für fitte, ältere Patienten.

Neue Studien prüfen die Kombination von Bendamustin mit Obinutuzumab bei CLL

Daten aus einem großen Tumorregister zufolge erhalten die meisten Patienten mit CLL in Deutschland in der täglichen Praxis Bendamustin-basierte Therapien (4). Das in anderen Ländern häufig verwendete Chlorambucil spielt in Deutschland nur eine untergeordnete Rolle und ist alten und sehr unfitten Patienten vorbehalten. Der neue Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (GA101) wurde im letzten Jahr in Kombination mit Chlorambucil-Chemotherapie zur Behandlung von Patienten mit CLL, die aufgrund von Begleiterkrankungen nicht für eine intensive Therapie (Fludarabin in voller Dosis) in Frage kommen, zugelassen. Die internationale GREEN-Studie (NCT01905943) prüft die Sicherheit des neuen Antikörpers in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit CLL, wobei die Wahl der Chemotherapie dem behandelnden Arzt überlassen ist (5). Wie Prof. Dr. Wolfgang Knauf, Frankfurt, der Studienleiter der GREEN-Studie in Deutschland, bei einem Interview beim ASH ausführte (6), wurden in Deutschland die ersten 100 Patienten innerhalb von 8 Monaten rekrutiert. Bei 80% der Patienten wählten die Ärzte Bendamustin als Chemotherapiepartner. Es wurden bisher keine unvorhergesehenen Toxizitäten beobachtet, Daten zur Effektivität stehen noch aus. Auch die DCLLSG untersucht die Kombination von Obinutuzumab mit Bendamustin im Rahmen der prospektiven, multizentrischen, randomisierten Phase-II Studie CLLR3. Verglichen wird die Effektivität und Sicherheit von Fludarabin + Cyclophosphamid + GA101 (FCG) und Bendamustin + GA101 (BG) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL gefolgt von einer GA101-Erhaltungstherapie für Patienten mit Therapieansprechen (7). Es sollen 100 Patienten (50 in jedem Arm) eingeschlossen werden. Der Studienstart ist im 2. Quartal 2015 geplant.

Dr. Petra Ortner, München

Literaturhinweise:
(1) Eichhorst B et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2014 Dec 5;124(21):19
(2) Hallek M et al. Lancet 2010;376(9747):1164-74
(3) Fischer K et al. J Clin Oncol. 2012;30(26):3209-16
(4) Knauf W et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013 Dec 6;122(21):3036
(5) Bosch F et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2014 Dec 5;124(21):3345
(6) http://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/kongresse/ash/ash-2014/cll10-studie-bendamustin-bei-aelteren-patienten-einsetzen.html, zugegriffen am 15.01.2015.
(7) http://www.dcllsg.de/studie/cllr3/index.php, zugegriffen am 15.01.2015

Quelle: 56. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) vom 6. bis 9. Dezember 2014 in San Francisco, USA
 
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