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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. Januar 2013

ASH 2012: Phase-III-Studie mit Pomalidomid in Kombination mit niedrig-dosiertem Dexamethason belegt Wirksamkeit bei Patienten mit refraktärem multiplen Myelom, Effektivität von Lenalidomid in der Zweitlinientherapie bestätigt

Stark vorbehandelte Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom (rrMM) haben durch eine Behandlung mit Pomalidomid in Kombination mit niedrigdosiertem Dexamethason einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patienten, die eine Monotherapie mit hochdosiertem Dexamethason erhalten haben - dies zeigen auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Hematology (ASH) vorgestellte Daten. Darüber hinaus wurden weitere Studienergebnisse zur Effektivität und Sicherheit von Lenalidomid (Revlimid®) in der Second-Line-Therapie des MM präsentiert: In einer Post-Hoc-Analyse zu einer Phase-III-Studie zeigte sich der Wirkstoff unabhängig von der Art der First-Line-Therapie anderen Zweitlinien-Regimen signifikant überlegen.

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Patienten mit multiplem Myelom, die auf Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid nicht ansprechen oder aus anderen Gründen für diese Therapie nicht infrage kommen, haben eine schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von neun Monaten (1). Für diese Patienten könnte künftig Pomalidomid eine neue Therapieoption darstellen – dies folgern die Autoren der Phase-III-Studie MM-003 aus aktuellen Daten, die beim ASH 2012 in Atlanta präsentiert wurden (2). Demnach erreichten Patienten, die Pomalidomid (POM) in Kombination mit niedrigdosiertem Dexamethason (LoDEX) erhielten, ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) als Patienten, die mit hochdosiertem Dexamethason (HiDEX) behandelt wurden.

Insgesamt wurden im Rahmen der Studie 455 Patienten behandelt, deren Erkrankung refraktär auf Bortezomib und Lenalidomid war. Im Verhältnis 2:1 randomisiert erhielten sie entweder POM (4 mg, Tage 1-21 eines 28-Tage-Zyklus) in Kombination mit LoDEX (40 mg Tage 1, 8, 15, 22 eines 28-Tage-Zyklus) (n=302) oder HiDEX mono (40 mg Tage 1-4, 9-12, 17-20 eines 28-Tage-Zyklus) (n=153). Patienten über 75 Jahre erhielten jeweils nur 20 mg Dexamethason. Die Therapie wurde bis zum Progress oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität fortgesetzt. Patienten, die unter HiDEX progredient waren, hatten die Möglichkeit, POM in der begleitenden MM-003C-Studie zu erhalten. Die Anzahl an Vortherapien betrug im Median fünf, der Anteil der Patienten mit einer sowohl Bortezomib- als auch Lenalidomid-refraktären Behandlung lag bei 72%.

Das progressionsfreie Überleben in der POM+LoDEX-Gruppe war nach einem medianen Follow-up von 18 Wochen mit durchschnittlich 3,6 Monaten doppelt so lang wie in der HiDEX-Gruppe (1,8 Monate; HR 0,45; p<0,001). In der Interimsanalyse zum Gesamtüberleben war der Median im POM+LoDEX-Arm noch nicht erreicht, während er im HiDEX-Arm bei 7,8 Monaten lag (HR 0,53; p<0,001). Dieser Unterschied bestand, obwohl 54 Patienten aus der HiDEX-Gruppe nach Progression in die POM-Gruppe eingeschlossen wurden. In der Pomalidomid-Gruppe traten Neutropenien und febrile Neutropenien häufiger auf als im Vergleichsarm. Dagegen war die Rate an Thrombozytopenien, Infektionen sowie venösen Thromboembolien in beiden Gruppen vergleichbar.

Aus den vorliegenden Daten folgern die Autoren, dass Pomalidomid in Kombination mit LoDEX der neue Therapiestandard für Bortezomib- und Lenalidomid-refraktäre Patienten werden sollte. Entsprechende Zulassungsanträge wurden bei der amerikanischen (FDA) sowie der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) eingereicht. Mit einer Entscheidung für Europa wird in der zweiten Jahreshälfte 2013 gerechnet.

Untermauert werden die Daten aus MM-003 durch die Ergebnisse der MM-002-Studie, einer Phase-I/II-Studie mit POM+LoDEX bei intensiv vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom (3). Diese Patienten hatten mindestens zwei Vortherapien einschließlich Lenalidomid und Bortezomib erhalten. Nach Randomisierung (1:1) bekamen sie entweder POM+LoDEX (4 mg POM, Tage 1-21 eines 28-Tage-Zyklus; LoDEX 40 mg/Woche) oder POM als Monotherapie. Präsentiert wurden ein Update der Studie sowie eine Altersgruppenanalyse der 113 mit POM+LoDEX behandelten Patienten.

Das mediane PFS lag bei 4,6 Monaten. Patienten, die 65 Jahre und jünger waren, hatten ein PFS von 4,7 Monaten und Patienten > 65 Jahre ein PFS von 3,7 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben betrug 16,5 Monate (Patienten ≤ 65 Jahre 19,7 Monate; Patienten > 65 Jahre 11,8 Monate). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrade 3 oder 4 waren Neutropenie (41%), Anämie (22%), Pneumonie (22%) und Thrombozytopenie (19%). Tiefe Venenthrombosen traten bei zwei Patienten auf.

Nach Schlussfolgerung der Autoren zeigt Pomalidomid in Kombination mit niedrigdosiertem Dexamethason vergleichbare Effektivität und Sicherheit bei alten und jungen Patienten und stellt zukünftig möglicherweise eine wichtige neue Behandlungsoption für stark vorbehandelte rrMM-Patienten dar.

MM-015: Lenalidomid wirksam in der Zweitlinientherapie unabhängig vom Erstlinien-Regime

Von besonderem Interesse ist auch die Wahl der optimalen Zweitlinientherapie beim multiplen Myelom nach einem Rezidiv. Die Daten der jetzt präsentierten Post-Hoc-Analyse der MM-015-Studie zeigen, dass Lenalidomid in der Zweitlinientherapie des MM wirksam ist, und zwar unabhängig davon, mit welcher First-Line-Therapie (MPR-R, MPR oder MP) behandelt wurde (4).

Bei der MM-015-Studie handelt es sich um eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit dreier Regime bei älteren therapienaiven Myelom-Patienten, die für eine Stammzelltransplantation nicht infrage kamen, miteinander verglichen wurden: Melphalan+Prednison+Lenalidomid, gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR-R) vs. Melphalan+Prednison (MP, fixe Zyklenzahl) vs. Melphalan+Prednison+Lenalidomid (MPR, fixe Zyklenzahl) (5). Im Rahmen einer offenen Anschlussbehandlung wurde die Wirksamkeit von Lenalidomid nach Progress nach den jeweiligen First-Line-Therapien (MPR-R, MPR oder MP) untersucht.

In dieser Analyse konnten die Patienten Lenalidomid 25 mg (Tage 1-21 in einem 28-Tage-Zyklus) ± DEX, 40 mg (Tage 1-4, 9-12, 17-20), oder auch jedes andere Regime erhalten. In MM-015 wurden ursprünglich 459 Patienten randomisiert. Davon erhielten, bezogen auf den Studienarm, folgende Patientenanteile im Verlauf eine Zweitlinientherapie: MPR-R: 53% vs. MPR: 77% vs. MP: 82%. Dies ist ein Hinweis auf die gute Wirksamkeit von MPR-R.

Bei Patienten, die im Rahmen der Zweitlinienbehandlung auf Lenalidomid basierende Therapien erhielten, war die Zeit bis zur Krankheitsprogression länger (MPR-R: 18 Monate vs. MPR: 23 Monate vs. MP: 18 Monate) als bei denjenigen, die Bortezomib-basierende Therapien (MPR-R: 14 Monate vs. MPR: 16 Monate vs. MP: 12 Monate) oder eine beliebige andere Therapie erhielten (MPR-R: 6 Monate vs. MPR: 4 Monate vs. MP: 6 Monate).

Dementsprechend war der Anteil der Patienten unter Zweitlinientherapie nach zwei Jahren für Lenalidomid-basierte Zweitlinientherapien ebenfalls höher als für andere Therapien. Dieser betrug für MPR-R 38% vs.15%, für MPR 44% vs. 30% und für MP 40% vs. 13%. Bei mit Bortezomib behandelten Patienten betrug der Patientenanteil ohne Krankheitsprogression nach zwei Jahren 22%, 33% und 17%. Eine vorangegangene Erhaltungstherapie mit Lenalidomid im MPR-R-Arm scheint keine Lenalidomid-resistenten Rezidive hervorzurufen – die Zeit zwischen Zweit- und Drittlinienbehandlung war in allen Therapiearmen vergleichbar. Bei einem vergleichsweise kurzen Follow-up wurde bislang noch kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben gesehen.

Auch wenn die Patientenzahlen dieser nicht randomisierten Studie vergleichsweise klein waren, so bestätigt sie den Autoren zufolge doch den Stellenwert von Lenalidomid in der Second-Line-Therapie des multiplen Myeloms.

Lenalidomid-Behandlung über mehr als zwölf Monate ist einer kürzeren Therapiedauer überlegen

Eine retrospektive, monozentrische Auswertung von 67 unselektierten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom zeigt, dass Patienten von einer kontinuierlichen Therapie mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason (Len/DEX) mit einer Dauer von über mehr als einem Jahr deutlich profitieren (6). Im Median waren die Patienten 68 Jahre alt und hatten zwei (1-6) Vorbehandlungen erhalten. Die Gesamtansprechrate unter Len/DEX betrug 82,1%, die mediane Behandlungsdauer 16,1 Monate (0,7 bis 47,4 Monate). 67,2% der Patienten wurden über 12 Monate, 37,3% über 24 Monate, 13,4% über 36 Monate behandelt und 14 Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Analyse nach wie vor diese Therapie.

Am häufigsten traten hämatologische Toxizitäten vom Schweregrad 3 und 4 bei Patienten auf, die über mindestens 12 Monate therapiert wurden (bei 37,8%). Das mediane Gesamtüberleben betrug für alle Patienten 33,2 Monate. Allerdings bestand ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten, die Lenalidomid kürzer bzw. länger als ein Jahr einnahmen: 14,4 Monate (20,5 Monate bei Abbruch aufgrund von Gründen außer Progression; p=0,0003) vs. 42,9 Monate (p<0,0001). Dabei unterschied sich das Gesamtüberleben (Lenalidomid > 12 Monate) je nach Vorbehandlung nicht signifikant. Es betrug nach autologer Stammzelltransplantation 43,1 Monate, nach allogener Transplantation 48,0 Monate und nach konventioneller Therapie 36,8 Monate. Diese Daten zeigen, dass Lenalidomid bei rrMM eine wirksame und sichere langfristige Therapieoption ist, und bestätigen die Bedeutung einer kontinuierlichen Behandlung mit diesem Wirkstoff bis zum Progress.

„Die auf dem ASH vorgestellten Daten unterstreichen den Stellenwert von Lenalidomid in der Second-Line-Therapie des multiplen Myeloms. Mit Pomalidomid haben wir darüber hinaus ein Präparat, das auch quasi austherapierten Myelompatienten eine wirksame Behandlungsoption bietet“, so Prof. Dr. med. Simone Böhrer, Medizinische Direktorin der Celgene GmbH in München.

Literaturhinweise:
(1) Kumar S.K. et al. Leukemia 2012
(2) Dimopoulos M.A. et al. ASH Annual Meeting 2012, Atlanta; Abstract LBA-6 and oral presentation
(3) Jagannath S. et al. ASH Annual Meeting 2012, Atlanta; Abstract 450 and oral presentation
(4) Dimopoulos M.A. et al. ASH Annual Meeting 2012, Atlanta; Abstract 944 and oral presentation
(5) Palumbo A. NEJM 2012
(6) Oehrlein K. et al.ASH Annual Meeting 2012, Atlanta; Abstract 4069 and poster presentation

Quelle: Celgene
 
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