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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Juli 2015

ASCO/EHA 2015: Lymphome - Bendamustin bewährt sich als Kombinationspartner neuer Substanzen

Bendamustin-basierte Behandlungsschemata gelten bereits als Standardtherapie in der First-Line Behandlung behandlungsbedürftiger Patienten mit indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Aktuelle Studiendaten bestätigen wiederum, dass sich die Substanz aufgrund ihrer Effektivität und guten Verträglichkeit auch hervorragend als Kombinationspartner für neue Substanzen bei hämatologischen Neoplasien eignet. Dies belegen zahlreiche Studien bei vorbehandelten Patienten, die auf den Jahreskongressen 2015 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) vorgestellt wurden.

HELIOS-Studie: BR plus Ibrutinib verringert signifikant das Risiko für Progression oder Tod bei vorbehandelter CLL

Erhalten vorbehandelte Patienten mit CLL oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (small lymphocytic lymphoma, SLL) den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib ergänzend zur bisherigen Standardtherapie Bendamustin plus Rituximab (BR), verringert sich dadurch das Sterbe- und Progressionsrisiko im Vergleich zu BR um 80%. Dies zeigte die Interimsanalyse der Studie „HELIOS“, die auf dem ASCO als Late-breaking-Abstract vorgestellt wurde (1). Im Rahmen der Studie erhielten 578 vortherapierte Patienten mit rezidivierter CLL/SLL zusätzlich zur Chemoimmuntherapie mit BR (≤ 6 Zyklen) entweder ein Placebo (n=289) oder Ibrutinib (420 mg/Tag, n=289). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,2 Monaten betrug das progressionsfreie Überleben (PFS) im Placebo-Arm 13,3 Monate, im Ibrutinib-Arm war es noch nicht erreicht. Die Kombination aus BR plus Ibrutinib reduzierte das Risiko für Progression oder Tod im Vergleich zu BR plus Placebo um 80% (p<0,0001). Zum Zeitpunkt der vorgestellten Zwischenanalyse war das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. Die Patienten aus dem Placebo-Arm mit progredienter Erkrankung (PD, 31%, n=90) waren zu diesem Zeitpunkt jedoch bereits in den Ibrutinib-Arm gewechselt. Dies war laut Studienprotokoll erlaubt, erschwerte letztlich jedoch die Bestimmung der Gesamtüberlebensrate, wie der Erstautor der Studie, Asher Chanan-Khan, bei der Präsentation der Daten auf dem ASCO erklärte. Trotz der Cross-over-Problematik reduzierte die Kombination aus Ibrutinib plus BR das Sterberisiko um 37% (p=0,0598) im Vergleich zu BR. Auch die Gesamtansprechrate (sekundärer Endpunkt) war im Ibrutinib-Arm mit 82,7% signifikant höher als im Placebo-Arm (67,8%). Das Sicherheitsprofil entsprach den bekannten Profilen von BR und Ibrutinib. Unter der Kombination aus BR plus Ibrutinib verbesserte sich sogar die mittels FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Fragebogen festgestellte Fatigue im Vergleich zum Placebo-Arm. Die HELIOS-Studie ist laut Chanan-Khan die zweite Phase-III-Studie, die nachweist, dass Ibrutinib bei Patienten mit vorbehandelter CLL/SLL das Auftreten eines Rezidivs signifikant verzögern kann. Die Kombination mit Ibrutinib plus BR sei demnach bei Patienten mit vorbehandelter CLL/SLL dem derzeitigen Standard BR überlegen, so der Studienleiter.

Eine ebenfalls auf dem ASCO präsentierte Phase-I-Studie untersuchte die Kombination aus BR plus Lenalidomid bei unbehandelten CLL-Patienten (2). Den Autoren der Studie zufolge verstärkte die Hinzunahme von Lenalidomid die Toxizität im Vergleich zur Toxizität, die unter alleiniger BR-Therapie zu erwarten sei. Sie vermuten, dass die verwendete Dosis von 10 mg Lenalidomid für die meisten Patienten zu hoch ist. Lenalidomid plus BR habe sich jedoch als sehr effektiv erwiesen.
 
Nadine Kutsch und Kollegen erstellten im Rahmen einer Meta-Analyse einen international anwendbaren prognostischen Index aus zahlreichen klinischen, biologischen und genetischen Faktoren, die bei der Therapieentscheidung der CLL eine Rolle spielen (3). Der Index kombiniert die wichtigsten genetischen Risikofaktoren (IGHV, del(17p)/TP53-Mutation) mit dem klinischen Stadium, dem Alter des Patienten und dem β2-Mikroglobulin-Level.

Die Toxizität und Effektivität von Bendamustin in der täglichen Praxis - außerhalb von Studien - dokumentierten Duncan Murray et al. anhand von 161 Patienten mit CLL oder niedriggradigen iNHL, die binnen 2 Jahren in 5 verschiedenen Kliniken in Großbritannien behandelt wurden (4). Die Daten weisen darauf hin, dass Bendamustin eine effektive Therapie für CLL und iNHL darstellt. Insbesondere in der Front-Line-Therapie weise Bendamustin auch bei Patienten, die nicht an Studien teilnehmen, eine mit den Daten aus veröffentlichten Studien vergleichbare Effektivität auf, so die Autoren. Verschiedene Faktoren wie Geschlecht, Performance Status, Komorbiditäten und die Nierenfunktion korrelierten unabhängig voneinander mit der Toxizität.
 
GADOLIN-Studie: BR plus Obinutuzumab verdoppelt die Remissionsdauer bei Rituximab-refraktärem iNHL

In der Therapie von Patienten mit Rituximab-refraktärem iNHL sind ebenfalls große Fortschritte erzielt worden, wie die Phase-III-Studie „GADOLIN“ zeigt (5). Die von Laurie Helen Sehn auf dem ASCO vorgestellte Studie evaluierte, ob die Hinzunahme des neuen monoklonalen CD20-Antikörpers Obinutuzumab zu einer Standard-Chemotherapie mit Bendamustin gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab die Therapieergebnisse im Vergleich zu einer Bendamustin-Monotherapie verbessert. In die Studie eingeschlossen waren 413 Patienten mit CD20-positiven, Rituximab-refraktären iNHL (einschließlich follikuläre Lymphome, Marginalzonen-Lymphome, Waldenströms Makroglobulinämie und SLL). Im Median hatten die Patienten 2 vorangegangene Therapien erhalten, das mediane Alter betrug 63 Jahre. 193 Patienten erhielten 90 mg/m2 Bendamustin (an Tag 1 und 2 in allen 6 Zyklen) und 1000 mg Obinutuzumab (Zyklus 1: Tag 1, 8 und 15, Zyklen 2-6: Tag 1, n=194). Patienten mit kompletter oder partieller Remission oder stabiler Erkrankung bekamen danach bis zu 2 Jahre lang (oder bis zur Krankheitsprogression) alle 2 Monate eine Obinutuzumab-Monotherapie (1000 mg, n=143). Die 198 Patienten im Kontroll-Arm erhielten 120 mg/m2 Bendamustin (6 Zyklen: jeweils an Tag 1 und 2).

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 21 Monaten betrug das mediane PFS (der primäre Endpunkt) im Bendamustin-Arm laut einer unabhängigen Beurteilung der IRF (independent radiology facility) 14,9 Monate, die Patienten unter Obinutuzumab plus Bendamustin hatten es noch nicht erreicht (HR 0,55, 95%-KI 0,4-0,74, p=0,00011). Das von den Forschern errechnete (investigator-assessed) PFS betrug im Bendamustin-Arm ebenfalls 14,9 Monate, für die Obinutuzumab plus Bendamustin-Gruppe ermittelten sie ein PFS von 29 Monaten (Hazard Ratio (HR) 0,52, 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,37-0,70, p<0,0001). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der vom IRF beurteilten Gesamtansprechrate (62,1% Bendamustin vs. 69,1% Obinutuzumab plus Bendamustin) und bei den kompletten Remissionen am Ende der Induktionstherapie (12,2% Bendamustin vs. 11,2% Obinutuzumab plus Bendamustin). Das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht. Es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Sehn folgerte aus den präsentierten Daten, dass die Kombination aus Bendamustin und Obinutuzumab, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie, zu einem bedeutsamen und statistisch signifikanten PFS-Vorteil im Vergleich zur Bendamustin-Monotherapie führt. Sie bezeichnete die Kombination als effektive Behandlungsoption für Patienten mit Rituximab-refraktärem rezidiviertem iNHL.
 
NHL - Dosiseskalationsstudie mit BR plus Venetoclax

In der Behandlung von refraktären/rezidivierten NHL ist Bendamustin ebenfalls ein häufig verwendeter Kombinationspartner. So auch in der von Sven De Vos präsentierten Interimsanalyse einer Dosis-Eskalationsstudie, die primär die Verträglichkeit einer Kombination aus Bendamustin und Rituximab plus dem BCL-2 Inhibitor Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) bei Patienten mit rezidivierten/refraktären NHL untersuchte (6). 33 Patienten erhielten 50-400 mg Venetoclax in drei verschiedenen, 28 Tage umfassenden Schemata (Tag 3 oder 7 oder 28) sowie 90 mg/m2 Bendamustin (2d pro Zyklus) und 375 mg/m2 Rituximab (1d pro Zyklus) für insgesamt 6 Zyklen. Patienten, die die geplante Therapie mit Venetoclax plus BR ohne Krankheitsprogression beendeten, konnten anschließend bis zu 2 Jahre lang eine Venetoclax-Monotherapie erhalten. Die mediane Beobachtungszeit betrug 90 Tage (1-876). 15 Patienten (45%) beendeten 6 Therapiezyklen mit der Kombination. Von den 29 Patienten, deren Daten ausgewertet werden konnten, erreichten 6 (21%) ein komplettes und 13 (45%) ein partielles Ansprechen; somit betrug die Gesamtansprechrate 66%. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom lag sie bei 74%. Die Autoren der Studie folgern aus ihren vorläufigen Ergebnissen, dass die Kombination aus BR und Venetoclax ein tolerables Sicherheitsprofil aufweist. In allen Studienarmen konnte ein Ansprechen beobachtet werden. Ein zusätzlicher Studienarm, in dem die Patienten 600 mg Venetoclax erhalten sollen, startet gerade mit der Patientenrekrutierung.

Eine Phase-I-Studie untersuchte die Verträglichkeit von BR zusammen mit Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem niedriggradigem NHL (7). Aus ihren Ergebnissen folgern die Autoren, dass Lenalidomid im verwendeten Schema in Kombination mit BR in Standarddosen sicher und gut verträglich ist und befürworten auch aufgrund der ermutigenden Ansprechraten eine weitere Untersuchung in größeren Studien.

Eine weitere Studie vergleicht derzeit Ibrutinib zusammen mit BR mit der Kombination aus Ibrutinib plus R-CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) bei Patienten mit vorbehandeltem follikulären Lymphom oder Marginalzonen-Lymphom (8).

Die Effektivität der Kombination aus BR, Etoposid und Carboplatin bei Patienten mit aggressiven rezidivierten oder refraktären Lymphomen untersucht eine von Elizabeth Budde vorgestellte Phase-I-Studie (9). Die Autoren sehen das handhabbare Toxizitätsprofil und die hohen Ansprechraten beim Hodgkin Lymphom und Diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) als ermutigende Ergebnisse an, die eine weitere Evaluation unterstützen.

Bendamustin wirksam bei Konditionierung vor autologer Stammzelltransplantation
 
In mehreren beim EHA vorgestellten Studien stellte Bendamustin seine Wirksamkeit bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation unter Beweis. Eine Hochdosistherapie (HDT) mit Bendamustin – es wurde das Benda-BEAM (carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan) – Regime verwendet – vor anschließender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) bei Patienten mit refraktären/rezidivierten DLBCL erwies sich als sicher und zeigte eine vielversprechend hohe Effektivität (10). Lymphompatienten mit dem Genotyp XRCC1 399GG, die ein Bendamustin-BEAM-haltiges Konditionierungsregime mit nachfolgender ASCT erhielten, wiesen ein längeres Gesamtüberleben auf, wie Giuseppe Visani und Kollegen herausfanden (11), was diesen Genotyp möglicherweise prognostisch interessant macht. Zudem erreichten 100% der Patienten mit diesem Genotyp ein komplettes Ansprechen.
 
Im Rahmen einer Induktions-Chemotherapie vor ASCT bei Patienten mit rezidiviertem, refraktärem HL übertraf Bendamustin zusammen mit Gemcitabin und Vinorelbin (BeGEV) mit einem kompletten Ansprechen von 72,9% und einer Gesamtansprechrate von 83,1% die Erwartungen der Autoren. Die Studie zeige nachdrücklich die hohe Aktivität, das gute Toxizitätsprofil und das große Mobilisierungspotential der Kombination (12).

Auch bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom war im Rahmen einer Studie nach einer Bendamustin-haltigen Induktionstherapie (Bendamustin, Prednison, Bortezomib, BPV) die Stammzellmobilisierung mit anschließender ASCT realisierbar (13).
 
Vielversprechende Ergebnisse mit BR bei älteren, gebrechlichen Patienten mit DLBCL
 
Aussichtsreiche Studienresultate zeigte die Kombination BR auch in der First-Line-Therapie von älteren, gebrechlichen Patienten mit DLBCL (14). Die Gesamtansprechrate unter den 47 auswertbaren Patienten betrug 64%, 55% erreichten ein komplettes Ansprechen. Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren lag bei 59%, das PFS bei 43%. Storti und Kollegen folgerten aus ihren Ergebnissen, dass die Kombinationstherapie mit BR ein niedriges Toxizitätsprofil in der untersuchten Hochrisikopopulation aufwies. Die vielversprechenden Aktivitätsresultate legen den Autoren zufolge nahe, BR für die Behandlung gebrechlicher älterer Patienten mit DLBCL, die kein R-CHOP erhalten können, in Erwägung zu ziehen.

Dr. Petra Ortner
Mundipharma
Literatur:

(1) Chanan-Khan AAA et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #LBA7005
(2) Abramson JS et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #7082
(3) Kutsch N et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #7002
(4) Murray D et al. EHA 2015; Abstract E1158
(5) Sehn LH et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #LBA8502
(6) De Vos S et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #8535
(7) Nowakowski GS et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #8540
(8) Fowler NH et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #TPS8601, NCT01974440
(9) Budde LE et al. ASCO Annual Meeting 2015; J Clin Oncol 2015;33: suppl abstr #8533
(10) Isidori A et al. EHA 2015; Abstract P353
(11) Visani G et al. EHA 2015; Abstract E1354
(12) Mazza R et al. EHA 2015; Abstract S806
(13) Poenisch W et al. EHA 2015; Abstract E1510
(14) Storti S et al. EHA 2015; Abstract P328

 
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