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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Juli 2015

ASCO 2015: Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie – Palonosetron-basierte Antiemese auch bei Carboplatin-basierter Chemotherapie und pädiatrischen Patienten im Säuglingsalter hoch wirksam

Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) stand in den Sessions zur Supportivtherapie in diesem Jahr die Prävention der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen (CINV) im Fokus, einer für Patienten besonders belastenden Nebenwirkung der Chemotherapie. Wie zu hören war, wirkt eine, den internationalen Leitlinien folgende, antiemetische Therapie der akuten (bis 24 Stunden nach Chemotherapie) und verzögerten CINV (bis 120 Stunden nach Chemotherapie) bestmöglich entgegen. Es wurden u. a. neue Studiendaten zum Einsatz der oralen Fixkombination Netupitant/Palonosetron (NEPA; Akynzeo®) bei erwachsenen Patienten unter Carboplatin-basierter Chemotherapie vorgestellt. Eine weitere Untersuchung befasste sich mit dem Einsatz von Palonosetron (Aloxi®) bei Kindern ab einem Alter von 64 Tagen, die eine Chemotherapie erhalten müssen. Beide Untersuchungen belegen die hohe antiemetische Wirksamkeit und Sicherheit des derzeit effektivsten 5-HT3-Rezeptorantagonisten Palonosetron in verschiedenen Settings.

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Tripel-Antiemese auch bei Carboplatin-basierter Chemotherapie

Mit der oralen Fixkombination aus dem NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) Netupitant und dem 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA) Palonosetron (PALO) – NEPA – ist aktuellen Studiendaten zufolge eine hoch effektive Prävention der CINV über den gesamten Chemotherapiezyklus und über multiple Chemotherapiezyklen möglich (1-4). Die Kombination wurde Ende Mai 2015 in der EU zur antiemetischen Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener Cisplatin-basierter Chemotherapie und moderat emetogener Chemotherapie zugelassen (5).

Die Untersuchung, die Prof. Karin Jordan, Halle, in Chicago in einer Postersession vorstellte (6), befasst sich mit der bislang strittigen Frage, ob auch bei Carboplatin-basierter Chemotherapie das von einigen Fachgesellschaften (ASCO, MASCC/ESMO) für die moderat emetogene Chemotherapie empfohlene antiemetische Regime aus 5-HT3-RA, derzeit PALO, und Dexamethason (DEX) durch einen NK1-RA ergänzt werden sollte. Zudem sollte geklärt werden, ob NEPA in diesem Zusammenhang sinnvoll eingesetzt werden kann (6). Subgruppenanalysen einer früheren Studie hatten bereits darauf hingedeutet, dass eine solche Tripel-Antiemese auch für Carboplatin-basierte Chemotherapien sinnvoll ist und für die Patienten mit einer 14%-igen Verbesserung der Emesisrate einhergeht (7). Auch die kürzlich aktualisierten Leitlinien der NCCN bevorzugen eine Triple-Antiemese bereits bei moderat emetogener Chemotherapie und empfehlen u.a. NEPA, das als Einmalgabe zu Beginn einer Chemotherapie gegeben wird, als Partner für DEX (8).

Frau Jordan und ihr Team führten eine nachträgliche Subgruppenanalyse einer Phase-III-Studie zu NEPA durch, in die ausschließlich Chemotherapie-naive Patienten eingingen, die eine Carboplatin-basierte Chemotherapie erhalten hatten (n=196). Es sollte geklärt werden, ob in diesem Setting mit NEPA in Kombination mit DEX eine ähnlich gute CINV-Kontrolle erreicht werden kann wie mit der Kombination Aprepitant plus PALO. Die Patienten erhielten entweder NEPA plus DEX (n=145) oder Aprepitant plus PALO plus DEX (n=51). In den Chemotherapiezyklen 1 bis 4 wurde mit beiden Regimen eine ähnliche Komplett-ansprechrate (CR), definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation, erreicht (80%, 91%, 92% und 93% mit NEPA sowie 82%, 88%, 88% und 90% mit Aprepitant/PALO) (6); Die Auswertung des Kriteriums „keine signifikante Nausea“ erbrachte ein ähnliches Ergebnis. In Zyklus 1 betrug die CR unter beiden Regimen jeweils 77%. Das NEPA-Regime erwies sich auch bei Patienten mit Lungen- und Ovarialkarzinomen sowie bei Patienten mit besonders hohem Emesisrisiko – im Wesentlichen junge Patienten und Frauen – über alle Chemotherapiezyklen hinweg als etwa gleich effektiv wie in der Gesamtpopulation. Insgesamt gibt es demnach laut Frau Jordan keinen Anhaltspunkt dafür, dass NEPA bei Patienten unter Carboplatin-basierter Chemotherapie im Hinblick auf die Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen weniger effektiv ist als Aprepitant/PALO. Aufgrund der erreichten hohen CINV-Kontrollraten mit dem NEPA/DEX- und Aprepitant/PALO/DEX-Regime und der Konsistenz der Ergebnisse zwischen beiden Regimen empfiehlt die Autorin auch für Patienten unter Carboplatin-Chemotherapie eine Triple-Antiemese mit einem 5-HT3-RA und einem NK1-RA in Kombination mit DEX. Dies sollte künftig auch in internationalen Leitlinien berücksichtigt werden, so Jordan.

Palonosetron auch bei Kindern im Säuglingsalter als Antiemetikum hoch wirksam und sicher

Auch Kinder in den ersten drei Lebensjahren, die an Krebs erkrankt sind, leiden häufig an Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer Chemotherapie. Bisheriger Therapiestandard zur Prävention der CINV für Kinder ab einem Alter von sechs Monaten ist der 5-HT3-RA Ondansetron (OND). Die Daten einer aktuellen Phase-III-Studie der Arbeitsgruppe um Prof. Edita Kabickova, Prag, Tschechien, zeigen nun, dass mit dem Zweitgenerations-5-HT3-RA PALO bereits für Säuglinge in den ersten Lebensmonaten, die eine moderat oder hoch emetogene Chemotherapie erhalten müssen, eine effektive Antiemese erreicht werden kann (9). In der als Nicht-Unterlegenheitsstudie angelegten Untersuchung hatten 493 pädiatrische Patienten im Alter zwischen 64 Tagen und 16,9 Jahren über bis zu 4 Zyklen einer moderat oder hoch emetogenen Chemotherapie entweder PALO (1 x je 10 oder 20 μg/kg) oder OND (3 x 150 μg/kg) zur CINV-Prävention erhalten. Primärer Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit für PALO (δ = -15%) gegenüber OND im Hinblick auf die CR (keine Emesis, keine Nausea) in der akuten Phase (0-24 h). Sekundäre Endpunkte waren u. a. die CR-Rate in der verzögerten (>24-120 h) oder in der Gesamtphase (0-120 h) sowie die Sicherheit. In den Chemotherapiezyklen 1, 3 und 4 wurde unter PALO in der Dosierung 20 μg/kg die jeweils höchste CR-Rate unter allen Regimen erreicht mit einer statistisch signifikanten Nicht-Unterlegenheit gegenüber PALO in der akuten Phase von Zyklus 1. In allen Zyklen war die Rate an therapieassoziierten Nebenwirkungen in der PALO 20 μg/kg-Gruppe geringer (69,3%, 64,4%, 55,9%, 48,4% in den Zyklen 1 bis 4) als in der PALO 10 μg/kg- (80,2%, 76,2%, 72,1%, 75,0%) und in der OND-Gruppe (81,7%, 82,6%, 68,2%, 72,2%). Substanzbezogene Nebenwirkungen in den Zyklen 1 und 2 waren in allen drei Behandlungsarmen selten, am häufigsten aber unter OND (4,7% vs. 3,6% unter PALO 10 μg/kg vs. 2,2% unter PALO 20 μg/kg). Nebenwirkungen in den Zyklen 3 und 4, die z.T. schwer waren, wurden von den Studienleitern nicht mit der antiemetischen Medikation in Verbindung gebracht.

Insgesamt kamen die Studienleiter zu dem Ergebnis, dass bei pädiatrischen Patienten ab einem Lebensalter von 64 Tagen, die bis zu 4 Zyklen einer moderat oder hoch emetogenen Chemotherapie erhalten müssen, PALO 20 μg/kg in der akuten Phase von Zyklus 1 OND nicht unterlegen und über alle Zyklen hinweg OND numerisch überlegen ist, ohne signifikante Sicherheitsrisiken aufzuweisen. Die Vorstellung dieser Studiendaten in Chicago fiel zeitlich zusammen mit der EU-Zulassung von PALO als Injektion gegen Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie bei Kindern ab einem Lebensalter von einem Monat (10). Die zugelassene Dosierung bei Kindern beträgt 20 μg/kg als einmalige 15-minütige intravenöse Infusion, beginnend etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie. Damit steht nun erstmals auch für Säuglinge im Alter zwischen einem und sechs Monaten, die eine Chemotherapie erhalten, eine effektive Therapie zur Prävention der CINV zur Verfügung.

Weitere aktuelle Studiendaten zur antiemetischen Therapie

Auch weitere, bei der ASCO-Jahrestagung vorgestellte Studiendaten befassten sich mit der Optimierung antiemetischer Behandlungsregime. Dr. Bernardo Leon Rapoport, Johannesburg, Südafrika, stellte eine Phase-III-Studie vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer Einzelgabe des NK1-RA Fosaprepitant i.v. (FOS, 150 mg) in Kombination mit einem 5-HT3-RA (OND) und einem Kortikosteroid (DEX) bei 1.000 erwachsenen Patienten unter moderat emetogener Chemotherapie überprüften (11). Patienten der Kontrollgruppe (n=498) erhielten anstelle von FOS eine Injektion mit Kochsalzlösung und OND nicht nur an Tag 1, sondern auch alle 12 Stunden an den Tagen 2 und 3. Primäre Studienendpunkte waren die CR (kein Erbrechen, keine Rescue-Medikation) in der verzögerten Phase sowie die Sicherheit/Verträglichkeit. In der FOS-Gruppe erreichten 78,9% der Patienten eine CR gegenüber 68,5% in der Kontrollgruppe bei vergleichbar günstigen Sicherheitsprofilen der verwendeten Regime. Die Studienleiter schließen aus den Daten, dass ein antiemetisches Behandlungsregime mit 150 mg FOS i.v. allgemein sicher und gut verträglich ist und besser vor Übelkeit und Erbrechen in der verzögerten Phase schützt als OND und DEX als Zweierkombination.

Eine weitere japanische Studie untersuchte die Frage, ob bei Patienten unter Anthrazyklin/Cyclophosphamid-basierter emetogener Chemotherapie im Rahmen einer Triple-Antiemese PALO durch Granisetron (GRANI) ersetzt werden kann (12). Primärer Endpunkt war die CR in der verzögerten Phase, sekundäre Endpunkte die CR in der akuten und Gesamtphase sowie Nausea und Emesis in der akuten, verzögerten und Gesamtphase. Die CR-Raten waren für das PALO- und GRANI-basierte Behandlungsregime in allen Phasen vergleichbar (62,3% vs. 60,4% verzögert, 75,9% vs. 73,2% akut, 54,9% vs. 54,9% gesamt), doch Nausea (59,9% 72%; p=0,029) und Erbrechen (10,5% vs. 17,7%; p=0,088) in der verzögerten Phase traten unter PALO signifikant seltener auf. Die Autoren konstatieren, dass im Hinblick auf den primären Endpunkt keine signifikante Überlegenheit von PALO gegenüber GRANI zu verzeichnen ist. Da unter beiden Regimen nahezu die Hälfte der Patienten keine CR in der Gesamtphase erreichte, sehen die Studienleiter die dringende Notwendigkeit, neue wirksame Substanzklassen zu entwickeln.

Die prospektive Multicenterstudie von Dr. Hye Hook Han, Cheongju, Südkorea, schließlich widmete sich der Frage, ob die antiemetische Therapie mit DEX bei onkologischen Patienten möglicherweise zu einer adrenalen Suppression bzw. Insuffizienz führen könnte (13). Dazu wurden 481 Patienten mit zuvor normaler Nebennierenfunktion, die mindestens drei Zyklen einer hoch oder moderat emetogenen Chemotherapie mit DEX als einem der verwendeten Antiemetika erhalten hatten, mit Hilfe eines Stimulationstests auf ihre adrenale Funktion hin untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass rund 15% der Patienten nach der Chemotherapie eine Störung der Nebennierenfunktion aufwiesen. Besonders relevant war diese Nebenniereninsuffizienz bei Patienten, die zusätzlich mit Megestrol behandelt wurden. Die Daten zeigen, dass der hemmende Effekt von DEX auf die Funktion der Nebennierenrinde nicht unterschätzt werden darf. Auf lange Sicht wären sicherlich antiemetische Behandlungsschemata wünschenswert, bei denen DEX in verminderter Dosis eingesetzt wird oder auf DEX komplett verzichtet werden kann.

Dr. Claudia Schöllmann, Grasbrunn

Quelle: 51. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vom 29. Mai bis 2. Juni 2015 in Chicago (Illinois/USA)
Literatur:

(1) Hesketh PJ et al. Ann Oncol 2014;25(7):1340-6.
(2) Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25(7):1328-33.
(3) Karthaus M et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2014 Dec 5;124(21):4821.
(4) Gralla R et al. Ann Oncol 2014;25(7):1333-9.
(5) www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/003728/WC500184907.pdf
(6) Jordan K et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr. 9597)
(7) Rapoport BL et al. Support Cancer Care 2010;18(4): 423-31.
(8) National Cancer Comprehensive Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. v 2.2014. www.nccn.org. Accessed August, 2014
(9) Kabickova E et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr. 10077)
(10) www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/000563/WC500024259.pdf
(11) Rapoport BL et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr. 9629)
(12) Matsumoto K et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr. 9598)
(13) Han HS et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr. 9605)

 
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