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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. Juli 2015

ASCO 2015: Harnblasenkarzinom: Hohe Ansprechraten und lange Ansprechdauer mit Checkpoint-Inhibitoren

Beim Harnblasenkarzinom haben zwei Checkpoint-Inhibitoren mit hohen Ansprechraten und einer langen Ansprechdauer bei gleichzeitig guter Verträglichkeit in der Zweitlinientherapie für Aufmerksamkeit gesorgt. Patienten mit einem metastasiertes Harnblasenkarzinom haben eine schlechte Prognose mit einer Lebenserwartung von nur 5-7 Monaten im Secondline-Setting. Für Patienten, die nach Platin-basierter Therapie rezidivieren, gibt es keine Standardtherapie. Eine Zweitlinienchemotherapie mit einem Chemotherapeutikum ist nur bei gutem Allgemeinzustand des Patienten eine sinnvolle Option. Diese Situation könnte sich mit den beiden Checkpoint-Inhibitoren ändern, wenn sich die vielversprechenden Resultate aus den Phase-I- Studien mit Atezolizumab und Pembrolizumab, die vorgestellt wurden, in Phase-III-Studien bestätigen.

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Der Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab (MPDL3280A) wird in laufenden Studien bei mehreren Tumorarten untersucht, u.a. bei triple-negativem Brustkrebs, Melanom, NSCLC, RCC und beim Harnblasenkarzinom. Ein Update der Daten zum Ansprechen und Überleben aus der Phase-Ia-Studie mit  dem in der Zweitlinientherapie des Harnblasenkarzinoms stellte Daniel Peter Petrylak vor (1).  

Gescreent wurden 205 Patienten und die PD-L1-Expression mittels des SP142-Assays von Genentech/Roche auf Tumorzellen und auf Tumor infiltrierenden Immunzellen (IC) gemessen. Nach den IHC-Level wurden Patienten in 4 PD-L1-Subgruppen eingeteilt: IC 0 (niedrigste Expression) bis IC 3 (höchste Expression von PD-L1 auf Tumor infiltrierenden Immunzellen). Es stellte sich heraus, dass alle Subgruppen ein Ansprechen zeigten und die PD-L1-Expression auf IC mit dem Ansprechen korrelierte, während die Expression auf Tumorzellen nicht prädiktiv war. Höchste Ansprechraten hatten Patienten mit IC 3 (67%), gefolgt von IC2 (44%), IC1 19% und IC 0 (13%). 9 Patienten (20%) aus den Subgruppen IC3 und 2 hatten eine Komplettremission, weitere 30% aus diesen Subgruppen eine partielle Remission. Die mediane Dauer des Ansprechens ist noch in keiner Subgruppe erreicht (0-43 Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 62 Tage. Zum Zeitpunkt des Cut-offs waren 20 von 30 Respondern noch in Remission. 10 Patienten werden seit über einem Jahr behandelt. Bei 44 von 80 Patienten (55%) verringerte sich die Tumormasse im Vergleich zum Ausgangswert.

Das mediane Gesamtüberleben in den Subgruppen IC 2/ 3 ist noch nicht erreicht nach einem medianen Follow-up von 14 Monaten. Die 1-Jahres-ÜL-Rate in dieser Gruppe beträgt 57%, das mediane PFS 6 Monate, das 1-Jahres PFS 39%. In der IC 0/1 Subgruppe (n=44) war das mediane OS 8 Monate, das 1-Jahres OS 38%, das mediane PFS 1 Monat und die 1-Jahres PFS 10%.

Atezolizumab war insgesamt gut verträglich, Grad 3-4 Toxizitäten waren nur bei 7 Patienten (8%) aufgetreten nach einem medianen Follow-up von 16 Wochen und einer medianen Therapiedauer von 3 Monaten. 5% waren immunologisch (erhöhte AST, ALT, erhöhtes Bilirubin und bei einem Patienten Hypophysitis). Es laufen bereits Phase-II und III-Studien mit Atezolizumab beim Harnblasenkarzinom (NCT02108652 und NCT02302807). Phase-II-Daten werden in der zweiten Jahreshälfte erwartet.

KEYNOTE-012 ist eine Phase-Ib-Multikohortenstudie mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten mit PD-L1 positiven fortgeschrittenen soliden Tumoren (triple-negativer Brustkrebs, Kopf-Hals-Tumoren, Magenkarzinom und Harnblasenkarzinom). Ein Update der Ergebnisse sowie eine Biomarkeranalyse aus der Kohorte Urothelkarzinom stellte Elizabeth R. Plimack aus Philadelphia vor.  Die Studie schloss 33 Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Nierenbeckenkarzinom, Ureterkarzinom, Blasenkrebs oder Harnröhrenkarzinom ein. Behandelt wurden sie mit 10 mg/kg Pembrolizumab iv. q2w. Einschlusskriterium war ein PD-L1-positiver Tumor (≥1% positive Tumorzellen im IHC). Das Ansprechen wurde alle 8 Wochen per RECIST v1.1 beurteilt. 8 (24,2%) Patienten hatten zuvor noch keine Chemotherapie erhalten, 11 (33,3%) 3 oder mehr Chemotherapien.

Bei diesen stark vorbehandelten Patienten betrug die ORR 28%, einschließlich 10% Komplettremissionen (CR). Die Ansprechdauer lag zwischen 8,1 und 64,1+ Wochen. Die Hälfte der Patienten lebte noch nach 12 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben (OS) war mit 12,7 Monaten deutlich länger im Vergleich zu historischen Kontrollen im Secondline-Setting. 85% der Patienten hatten nur milde oder keine Nebenwirkungen. Es wurden keine neuen Nebenwirkungen identifiziert.

Die Gesamtansprechrate betrug bei den 29 evaluierbaren Patienten 27,6% (n=8), 3 Patienten (10,3%) zeigten eine Komplettremission, 5 (17,2%) ein partielles Ansprechen und bei weiteren 3 Patienten (10,3%) war die Krankheit stabil. Etwa die Hälfte der Patienten (48,3%) war progredient. Bei 64% verringerte sich die Zielläsion im Vergleich zum Ausgangswert. Das mediane Follow-up betrug 15 Monate, die mediane Zeit bis zum Ansprechen 9 Wochen. Die Ansprechdauer liegt zwischen 8,1 und 64,1+ Wochen. 3 Patienten sind immer noch in Behandlung. Das mediane OS liegt bei 12,7 Monaten, die OS-Rate nach 12 Monaten betrug 52,9% und das mediane PFS 2 Monate mit einer PFS-Rate nach 12 Monaten von 19,1%.

Die PD-L1-Expression wurde an Tumorzellen und an inflammatorischen Zellen (IC) bestimmt. Keiner der Patienten, die auf beiden Zelltypen keine PD-L1 Expression zeigten, hatten ein Ansprechen im Vergleich zu 29%, bei denen PD-L1 in TC und IC exprimiert wurde. Ein Ansprechen zeigten hingegen auch 9% Patienten, deren Tumorzellen PD-L1 negativ waren.
Grad 3/4 Nebenwirkungen waren bei 5 Patienten (15,2%) aufgetreten. Immunologische Nebenwirkungen von Grad 1-2 waren bei 2 Patienten (6,1%), von Grad 3 bei 3 (9,1%). Es waren keine Grad 4 Nebenwirkungen zu verzeichnen. Nur bei einem Patienten wurde die Therapie abgesetzt wegen einer Grad 3 Myositis und Rhabdomyolyse.

In einer randomisierten Phase-III-Studie (KEYNOTE-045, NCT02256436) wird Pembrolizumab vs. Chemotherapie beim beim Urothelkarzinom untersucht, eine Phase-II-Studie (KEYNOTE-052) prüft Pembrolizumab als Erstliientherapie bei Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht geeignet sind.

as
Literatur:

(1) Petrylak et a. A phase Ia study of MPDL3280A (anti-PDL1): Updated response and survival data in urothelial bladder cancer (UBC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4501) http://meetinglibrary.asco.org/content/148074-156
(2) Plimack et al. Abstract 4502 Pembrolizumab (MK-3475) for advanced urothelial cancer: Updated results and biomarker analysis from KEYNOTE-012. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4502). http://meetinglibrary.asco.org/content/147894-156

 
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