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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Juni 2015

ASCO 2015: Dabrafenib + Trametinib verlängert Gesamtüberleben um mehr als ein halbes Jahr im Vergleich zu Dabrafenib Mono beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom

"Die Kombination aus Dabrafenib + Trametinib ist neuer Therapiestandard für BRAF- mutierte metastasierte Melanome", sagte Georgina V. Long, Sidney, die die finalen Überlebensdaten der Combi-d Studie präsentierte. Die Kombination von Dabrafenib + Trametinib führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 25,1 Monate im Vergleich zu Dabrafenib-Monotherapie mit 18,7 Monaten (HR von 0,71; p=0,001). Dies entspricht einer 29%-igen Reduktion des Mortalitätsrisikos. Die Ergebnisse der Combi-d-Studie wurden am 31. Mai in The Lancet publiziert.

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In präklinischen Studien verzögerte sich mit der Kombination aus BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib die Resistenzbildung im Vergleich zur Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor und verringerte außerdem die hyperproliferative Hautreaktionen. Diese Beobachtung war die Rationale für drei klinische Phase-III-Studien, die BRAF- und MEK-Inhibitor vs. BRAF-Inhibitor verglichen. Die am weitesten fortgeschrittene Studie ist die Phase-III-Studie Combi-d Studie, die Dabrafenib und Trametinib mit Dabafenib Monotherapie vergleicht. In der ersten Analyse verbesserte die Kombination das PFS im Vergleich zu Dabrafenib Monotherapie.

Die Studien mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib zeigten ebenfalls eine Verbesserung des PFS, allerdings gab es bisher für keine dieser Studien Ergebnisse zum medianen Gesamtüberleben, betonte Long. Für die COMBI-d Studie wurden 947 Patienten gescreent. Einschlusskriterien waren ein BRAF V600E/K mutiertes nicht resektables Melanom Stadium IIIC/IV. Patienten mussten therapienaiv sein, einen Performance Status von ECOG PS 10/1 aufweisen. Hirnmetastasen waren ausgeschlossen, außer wenn sie mit einer lokalen Therapie behandelt und stabil über 12 oder mehr Wochen waren. Stratifiziert wurden die Patienten nach BRAF Mutation V600 E vs. K und LDH (>ULN vs. ≤ ULN). 423 Patienten wurden randomisiert, 212 zu Dabrafenib plus Placebo (150 mg BID) und zu Dabrafenib  + Trametinib-Arm (150 mg bid + 2 mg QD). Ein Crossover in den Kombinationsarm war nicht erlaubt. Das mediane Alter der Patienten in dieser Studie lag bei 56,5 bzw. 55 Jahren. Dieses Alter sei jünger als das der Melanompatienten insgesamt betrachtet, sagte Long, aber typisch für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom. Primärer Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben (OS), Ansprechrate (Overall response rate = ORR), Dauer des Ansprechens und die Sicherheit. Die primäre PFS-Analyse nach 213 Krankheitsprogressionen wurde im August 2013 durchgeführt und 2014 veröffentlicht, ebenso die geplante Interimsanalyse des Gesamtüberlebens nach 95 Todesfällen.

Auf dem ASCO 2015 präsentierte Long die finale Gesamtüberlebensanalyse nach 222 Todesfällen. Daratumumab als Monotherapie führte zu einer Ansprechrate, die mit Monotherapie bei MM zuvor noch nicht erreicht wurde. Das Ansprechen verbesserte sich zudem mit der Therapiedauer. Die Kombination von Dabrafenib + Trametinib führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 25,1 Monate im Vergleich zu Dabrafenib-Monotherapie (18,7 Monate) mit einer HR von 0,71 (p=0,001). Dies entspricht einer 29%-igen Reduktion des Mortalitätsrisikos. Das mediane Follow-up betrug 20 Monate für die Kombination und 16 Monate für Dabrafenib. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 74% im Kombinationsarm mit Dabrafenib + Trametinib und 68% mit Dabrafenib, die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 51% vs. 42%.

Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass jede Subgruppe von der Kombination profitierte. Der Vorteil der Kombination war unabhängig von Alter (< vs. ≥ 65 Jahre), BRAF V600E und V600K Mutation, Stadien, LDH-Level und Tumorlast.
Etwa ein Drittel der Patienten in beiden Armen wurde nach Progression mit der Studienmedikation weiter behandelt.  Jedoch erhielten 51% der Patienten im Dabrafenib Monotherapiearm eine Folgetherapie. Dies war nur bei 33% aus dem Kombinationsarm der Fall. Es handelte sich dabei um Folgetherapien mit Substanzen, die das Überleben verlängern wie z.B. Ipilimumab, andere BRAF-Inhibitoren, Pembrolizumab oder Nivolumab. Trotzdem bestand ein Überlebensvorteil im Kombinationsarm. Das PFS war im Kombinationsarm ebenfalls signifikant verlängert mit im Median 11,0 Monaten vs. 8,8 Monaten (HR 0,67, p<0,001). Die Ansprechrate im Kombinationsarm lag bei  69% vs. 53 %  im Dabrafenib-Arm (p=0,001). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug im Dabrafenib-Arm 10,6 Monate und im Kombinationsarm mit Dabrafeinib + Trametinib 12,9 Monate.

Nebenwirkungen aller Grade traten bei 97% der Patienten in beiden Studienarmen auf. Nebenwirkungen, die zu Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen führten, waren häufiger im Kombinationsarm (56 vs. 37% bzw. 28% vs. 14%). Allerdings waren Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen der Medikation führten in beiden Gruppen gering mit 7% im Dabrafenib-Arm und 11% im Kombinationsarm. Zu den relevanten Nebenwirkungen zählte die Pyrexie (Kombinationsarm: Alle Grade: 52%, Grad 3: 7%;  Monotherapiearm: Alle Grade 25%; Grad 3: 2%). Insgesamt waren 30% Grad 3 Nebenwirkungen in beiden Armen aufgetreten. Mit Ausnahme der Pyrexie bestand kein Unterschied in den Grad 3 Nebenwirkungen. Weniger häufig unter der Kombination waren Plattenepithelkarzinome der Haut (3 vs. 9%). Auch neue primäre Melanome und nicht-kutane Nebenwirkungen waren weniger häufig im Kombinationsarm aufgetreten.

as
Literatur:

Georgina V. Long, Daniil Stroyakovskiy, Helen Gogas et al. Overall survival in COMBI-d, a randomized, double-blinded, phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib with dabrafenib and placebo as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 102) http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_149861.html

 
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