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08. Juni 2015

ASCO 2015: CheckMate-067 bestätigt synergistische Wirkung von Nivolumab + Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom

Eine Monotherapie mit Nivolumab (NIVO) sowie die Kombinationstherapie mit NIVO + Ipilimumab (IPI) verbessern bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenen Melanom signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS=progression free survival) und die objektive Ansprechrate (ORR=objective response rate) im Vergleich zu einer IPI-Monotherapie. So lautet das Ergebnis der klinischen Phase-III-Studie CheckMate-067. Im Vergleich zur NIVO-Monotherapie war das PFS und ORR mit der Kombinationstherapie numerisch verbessert. Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von 5% und mehr aufwiesen, hatten ein identisches PFS sowohl mit der Kombination aus NIVO + IPI als auch mit der NIVO-Monotherapie, obwohl die objektive Ansprechrate mit der Kombination höher war. Die Nebenwirkungen waren mit der Kombination signifikant vermehrt im Vergleich zu den Monotherapien, was die Beobachtung aus  früheren Studien bestätigte. Die niedrigste Nebenwirkungsrate hatte die NIVO-Monotherapie.

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Präklinische Studien wiesen bereits auf eine synergistische Wirkung von NIV und IPI hin, was sich bereits in einer Phase-I- und einer Phase-II-Studie bestätigte und jetzt auch in der klinischen Phase-III-Studie CheckMate-067 deutlich wurde, die Jedd D. Wolchok in der Plenarsitzung der diesjährigen ASCO-Jahrestagung vorstellte.

In die CheckMate-067-Studie wurden 945 therapienaive Patienten 1.1:1 randomisiert zu NIVO + IPI (NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg q3w 4 Dosen, gefolgt von NIVO 3 mg/kg q2w) oder NIVO 3 mg/kg q2w + Placebo oder IPI 3 mg/kg q3w 4x + Placebo. Behandelt wurden die Patienten bis Progression oder nicht akzeptable Toxizität. Stratifiziert wurde nach PD-L1 Expression, BRAF-Status und AJCC M (American Joint Committee on Cancer Melanom) Staging. Eingeschlossen waren Patienten mit histologisch bestätigtem nicht resezierbarem Stadium III oder Stadium IV Melanom. Eine vorherige Therapie wegen nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom war nicht erlaubt, eine adjuvante Therapie war kein Ausschlusskriterium. Der BRAF V600 Status musste bekannt sein. Ausschlusskriterien waren u.a. aktive Hirnmetastasen, uveales Melanom oder eine Autoimmunerkrankung. Primärer Endpunkt waren PFS und Gesamtüberleben (OS=overall survival), sekundäre Endpunkte ORR nach RECIST v1.1, prädefinierte PD-L1-Expression sowie das Sicherheitsprofil von Patienten, die mehr als eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten.

Wolchok präsentierte auf dem ASCO das PFS nach einem Follow-up von mindestens 9 Monaten sowie die objektiven Ansprechraten. Die Studie war nicht gepowert für den Vergleich von NIVO + IPI und NIVO-Monotherapie. Für die Analyse des OS bleibt die Studie verblindet bis zu einem Minimum Follow-up von 22 Monaten.

In der Intent-to-treat-Population war das PFS mit der NIVO-Monotherapie und mit der NIVO + IPI Kombination signifikant verbessert im Vergleich zur IPI-Monotherapie. Das mediane PFS betrug in der NIVO + IPI-Gruppe (n=314) 11,5 Monate mit einer HR vs. IPI von 0,42 (p<0,00001) und einer HR vs. NIVO von 0,74. Das mediane PFS im NIVO-Arm (n=316) belief sich auf 6,9 Monate mit einer HR vs. IPI von 0,57. Das mediane PFS im IPI-Arm betrug 2,9 Monate. Die objektiven Ansprechraten (ORR) im Kombinationsarm (NIVO + IPI) lag bei 57,6%, im NIV-Arm  bei 43,7% und im IPI-Arm bei 19,0%. Die ORR war im Kombinationsarm und im NIV-Monotherapie-Arm statistisch signifikant höher als im IPI-Arm (p<0,001). Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Auswertung noch in keiner Gruppe erreicht worden. Die Dauer des Ansprechens betrug 13,1 Monate  mit NIVO + IPI vs. 11,7 Monate mit NIVO-Monotherapie vs. 6,9 Monate mit IPI-Monotherapie. Die Tumorlast reduzierte sich in der NIVO + IPI-Gruppe im Median um 51,9%, in der NIVO-Monotherapie-Gruppe um 34,5% und sie erhöhte sich in der IPI-Monotherapie-Gruppe um 5,9%. Interessanterweise hatten Patienten mit Tumoren, die eine PD-L1 Expression von ≥5% aufwiesen, ein identisches PFS im Kombinationsarm mit NIVO + IPI und im NIVO-Monotherapie-Arm (im Median 14,0 Monate in beiden Armen im Vergleich zu 3,9 Monate im IPI-Arm). Bei einer PD-L1-Expression <5% profitierten die Patienten von der Kombination am meisten mit einem medianen PFS von 11,2 Monaten versus 5,3 Monaten im NIVO-Arm und 2,8 Monaten im IPI-Arm. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei einem PD-L1 Expressions-Level von 1%. Die ORR waren jedoch unabhängig von PD-L1-Level und numerisch höher in der NIVO + IPI-Gruppe als unter NIVO allein (72,1% vs. 57,5% bei PD-L1 ≥ 5% und 54,8 vs. 41,3% bei PD-L1 < 5%).

Wie zuvor in den Phase-I- und Phase-II-Studien war die Nebenwirkungsrate von Grad 3-4 im Kombinationsarm höher (55%) als im NIV-Monotherapie-Arm (16,3%) und im Ipilimumab-Arm (27,3%). Wolchok hob hervor, dass im Kombinationsarm kein therapieassoziierter Todesfall aufgetreten war und jeweils ein Todesfall in den beiden Monotherapie-Armen. 67,5% (81/120) der Patienten im Kombinationsarm, die die Studie aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, zeigten ein Ansprechen und bei der Hälfte dieser Patienten zeigte sich das Ansprechen erst nachdem die Therapie schon abgebrochen worden war. Die meisten Nebenwirkungen von Grad 3-4 waren reversibel, nicht jedoch die endokrinen Nebenwirkungen, wie schon in früheren Studien beobachtet wurde.

Wolchok kam zu der Schlussfolgerung, dass basierend auf den Resultaten der CheckMate-067 die Kombination aus NIVO + IPI im Vergleich zur NIVO-Monotherapie das klinische Outcome insbesondere bei den Patienten verbessert, deren Tumoren eine PD-L1-Expression unter 5% aufweisen.

Ein erweitertes Access-Programm für die Therapie mit der Kombination aus NIVO und IPI ist verfügbar. (Infos:  http://www.bms.com/clinical_trials/investigator_sponsored_research/Pages/expanded-access-program.aspx).

as
Literatur:

Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab (NIVO) alone or combined with ipilimumab (IPI) versus IPI alone in treatment-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) (CheckMate 067). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA1) http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_144621.html

 
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