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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Juli 2014

ASCO 2014: mRCC - Evidenzbasiert entscheiden und Therapiepotentiale ausschöpfen

"Wichtig ist, die vorhandenen in aktuellen Leitlinien empfohlenen Therapieoptionen beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) in einer für den individuellen Patienten optimalen Sequenz einzusetzen und deren jeweiliges Potential in jeder Therapielinie voll auszuschöpfen", sagte Prof. Dr. Gerald Mickisch auf einer Presseveranstaltung von Pfizer Oncology Deutschland anlässlich der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Berlin (1).

"Dabei kommt der Wahl einer wirksamen, effizienten Erstlinien-Therapie besondere Bedeutung zu", so Prof. Mickisch weiter (2,3). Ein geeigneter Ausgangspunkt für Therapieentscheidungen in der klinischen Praxis ist ein vertiefender Blick in die Evidenz- und Studienlage: Vergleichsstudien aus der jüngeren Vergangenheit lassen Rückschlüsse auf die Sequenz in der modernen mRCC-Therapie zu (4,5,6) - ein Thema, das auch auf dem ASCO 2014 diskutiert wurde (7). Referenzstandard in der mRCC Erstlinienbehandlung ist der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib (Sutent®) (2,3,8,9,10,11), der in neueren Studien zum mRCC als Vergleichsmedikation herangezogen wurde (4,5,6). In keiner dieser Studien zeigte sich eine andere Substanz gegenüber Sunitinib bei dem Endpunkt "progressionsfreies Überleben" (PFS) in der Erstlinie überlegen (4,5,6).

Dementsprechend gelte in der klinischen Praxis, dass "Sunitinib nach wie vor Maßstab bei der Wahl der Erstlinie für mRCC-Patienten mit guter und mittlerer Prognose ist", sagte Prof. Mickisch. Bei mRCC-Hochrisikopatienten sei der mTOR-Inhibitor Temsirolimus (Torisel®) die empfohlene Erstlinienoption der Wahl (2,3,12). Prof. Mickisch betonte, dass es nach Abbruch einer Erstlinientherapie wichtig sei, mRCC-Patienten weiter zu behandeln und eine möglichst wirksame Zweitlinientherapie einzuleiten (1,2,3). Dafür steht nach vorangegangener Behandlung mit Sunitinib der hochspezifische TKI Axitinib (Inlyta®) zur Verfügung (13). Evidenz für diese Therapieentscheidung liefert die AXIS-Studie, in der das Wirksamkeitspotenzial der Sequenz "Sunitinib gefolgt von Axitinib" belegt ist (14). Dabei zeigte sich Axitinib als TKI der zweiten Generation dem TKI Sorafenib beim progressionsfreien Überleben (PFS, primärer Endpunkt) signifikant überlegen (14).

Sunitinib: Referenzstandard in der mRCC-Erstlinientherapie

In einer internationalen epidemiologischen Erhebung erreichten etwas mehr als die Hälfte der mRCC-Patienten lediglich eine Therapielinie (15). Entsprechend wichtig ist es, die Patienten von Anfang an so wirksam und so lange wie möglich zu behandeln. "Sunitinib ist in dieser Therapiesituation nach wie vor Referenzstandard", verwies Prof. Mickisch auf die aktuelle Leitlinienempfehlung der European Society for Medical Oncology (ESMO) (2,3) sowie auf drei voneinander unabhängige klinische Studien, in der Sunitinib als Vergleichsmedikation in der mRCC-Erstlinie herangezogen wurde (4,5,6). In keiner dieser Untersuchungen erreichte eine andere Substanz gegenüber Sunitinib Überlegenheit im Studienendpunkt PFS: In einer Phase- III-Vergleichsstudie zeigte Pazopanib ein medianes PFS (primärer Endpunkt, Studienziel Nichtunterlegenheit) von 8,4 Monaten vs. 9,5 Monaten bei Sunitinib (HR=1,05 [95 %-KI: 0,90-1,22]; Independent Assessment) (4). Everolimus zeigte in einer Phase-II-Studie ein medianes PFS (primärer Endpunkt, Studienziel Nichtunterlegenheit) von 7,85 Monaten vs. 10,71 Monaten bei Sunitinib (HR=1,43 [95 %-KI: 1,15-1,71]; Investigator Assessment) (5). Sorafenib zeigte in einer Studie der Phase III ein medianes PFS (sekundärer Endpunkt) von 5,9 vs. 8,5 Monaten bei Sunitinib (HR=1,19 [einseitiges 95 %-KI: <1,47]) (6). Diese Studiendaten aus der jüngeren Vergangenheit unterstreichen den Stellenwert von Sunitinib in der mRCC-Erstlinie, der mit den Wirksamkeitsdaten aus der Phase-III-Zulassungsstudie für Sunitinib begründet wurde (9,10). An der Open-Label-Studie nahmen 750 nicht vorbehandelte mRCC-Patienten teil, die Sunitinib (orale Gabe) oder Interferon-α (IFN-α, subkutane Gabe) erhielten. Das PFS (primärer Endpunkt) konnte unter Sunitinib mehr als verdoppelt werden (11,0 vs. 5,0 Monate; HR=0,539 [95 %-KI: 0,451-0,643]; p<0,001) (10). Die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) betrug 47% [95 %-KI: 42-52] unter Sunitinib gegenüber 12% [95 %-KI: 9-16] unter IFN-α (p<0,001) (sekundärer Studienendpunkt der open-label Studie, Follow-up-Auswertung, Investigator Assessment) (10). Das mediane Gesamtüberleben (OS, sekundärer Studienendpunkt, open-label) lag bei 26,4 Monaten im Sunitinib-Arm gegenüber 21,8 Monaten im IFN-α-Arm (HR=0,821 [95 %-KI: 0,673-1,001]; p=0,051) (10).

Um das Wirksamkeitspotential von Sunitinib voll auszuschöpfen, sind sowohl eine adäquate Dosierung als auch eine möglichst lang andauernde Behandlung wichtig (16). In der Auswertung der Zulassungsstudie konnte gezeigt werden, dass die Ansprechraten im Verlauf der Therapie ansteigen: Nach einer medianen Therapiedauer von 6 Monaten hatten 37% der Patienten auf die Therapie mit Sunitinib angesprochen. In der Follow-up-Auswertung nach 11 Monaten medianer Therapiedauer lag die Ansprechrate bei 47% (sekundärer Studienendpunkt der open-label Studie, beides Investigator Assessment) (9,10).

Axitinib: Wirksame Behandlungsoption nach einer Erstlinientherapie mit Sunitinib

"Nach Abbruch einer Erstlinientherapie ist es angezeigt, mRCC-Patienten möglichst wirksam weiter zu behandeln", berichtete Prof. Mickisch. Wenn eine Erstlinientherapie mit Sunitinib keine Wirksamkeit mehr zeigt, stehe mit Axitinib ein potenter und hoch selektiver TKI der zweiten Generation für die mRCC-Zweitlinie zur Verfügung (2,3,13,14,17). "Auch bei mRCC-Patienten, bei denen in einer Erstlinientherapie mit Sunitinib kein Ansprechen erzielt werden konnte oder ein schneller Progress eingetreten ist, bietet sich der TKI Axitinib als effiziente und wirksame Zweitlinienoption an", sagte Prof. Mickisch. Evidenz für diese Therapieentscheidung liefert die AXIS-Studie, in der das Wirksamkeitspotenzial der Sequenz "Sunitinib gefolgt von Axitinib" belegt ist (14). Dabei zeigte der TKI Axitinib im Vergleich zum TKI Sorafenib eine signifikante Überlegenheit beim progressionsfreien Überleben (PFS, primärer Endpunkt) (14).

Die multizentrische, randomisierte, open-label Phase-III-Studie AXIS (AXItinib versus Sorafenib in advanced renal cell carcinoma) umfasste 723 Patienten mit histologisch und zytologisch bestätigtem klarzelligen mRCC. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine Erstlinientherapie mit Sunitinib (54%) oder einem Zytokin (35%). Beim primären Studienendpunkt PFS ergaben sich unter Axitinib (orale Gabe) sowohl für Patienten mit einer Sunitinib- als auch mit einer Zytokin-Vortherapie signifikante Verbesserungen: Das mediane PFS betrug bei Sunitinib-vorbehandelten Patienten unter Axitinib 4,8 und unter Sorafenib 3,4 Monate (HR=0,74 [95 %-KI: 0,58-0,94]; p=0,0063). Bei Zytokin-vorbehandelten Patienten betrug das mediane PFS 12,0 vs. 6,6 Monate (HR=0,52 [95 %-KI: 0,38-0,72]; p<0,0001) (14). In der Gesamtpopulation bewirkte Axitinib im Vergleich zu Sorafenib ebenfalls eine signifikante Verlängerung des medianen PFS (6,8 vs. 4,7 Monate; HR=0,67 [95 %-KI: 0,56-0,81]; p<0,0001) (14). Auch im sekundären Studienendpunkt ORR zeigte sich eine Verbesserung unter Axitinib: In der Patientengruppe mit vorangegangener Sunitinib-Behandlung wurde unter Axitinib eine ORR von 11,3% (vs. 7,7% unter Sorafenib; p=n.s.) erreicht, während die Zytokinvorbehandelte Gruppe eine signifikante Überlegenheit von 32,5% (vs. 13,6%; HR=2,39 [95 %-KI: 1,43-3,99]; p=0,0002) aufwies. In der Gesamtpopulation entsprach die ORR 19,4% unter Axitinib und 9,4% unter Sorafenib (HR=2,06 [95 %-KI 1,41-3,00]; p=0,0001) (14).

Literaturhinweis:
(1) Fachpressegespräch Pfizer Oncology Deutschland. „ASCO 2014 kompakt: Therapie-Update zum metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) und zu metastasierten Gastrointestinalen Stromatumoren (mGIST)“, 25.06.2014, Excellent Business Center Berlin.
(2) Escudier B, et al. Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii65-vii71.
(3) Corrigendum der ESMO Clinical Practice Guidelines 2012 zum mRCC in: Ann Oncol 2013; 24 (suppl 6): vi 171.
(4) Motzer RJ, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-731.
(5) Motzer RJ, et al. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO Annual Meeting 2013, #4504.
(6) Michel SM et al. SWITCH: A randomized sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO)/sunitinib (SU) versus SU/SO in the treatment of metastatic renal cell cancer (mRCC). Genitourinary Cancers Symposium 2014 : #393.
(7) Schmidinger M. Improving outcomes in metastatic renal cell carcinoma by sequencing therapy. Presented at the 2014 ASCO annual meeting.
(8) Ljungberg B, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology 2014.
(9) Motzer RJ, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115-24.
(10) Motzer RJ, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584-90.
(11) Sutent® Fachinformation, Stand: Januar 2014.
(12) Torisel® Fachinformation, Stand: Oktober 2013.
(13) Inlyta® Fachinformation, Stand: Mai 2014.
(14) Rini BI, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell
carcinoma (AXIS): a randomized phase III trial. Lancet 2011; 378: 1931-1939.
(15) Heng et al “First-, second-, third-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): benchmarks for trials design from the International mRCC Database Consortium (IMDC) ASCO 2014 Annual Meeting #4586.
(16) Houk BE, et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic metaanalysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66:357-71.
(17) Hu-Lowe DD et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1, 2, 3. Clin Cancer Res 2008; 14: 7272-7283.

Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) gemäß § 35a SGB V: Der G-BA hat im Rahmen der Frühen Nutzenbewertung für das Arzneimittel Inlyta® (Wirkstoff Axitinib) nach einer vorangegangenen Therapie mit einem Zytokin, gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Sorafenib, einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen von Axitinib als belegt festgestellt. Nach einer vorangegangenen Therapie mit Sunitinib stellte der G-BA gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Everolimus einen Zusatznutzen als nicht belegt fest, da keine bewertbaren Daten, insbesondere aus einer direkten Vergleichsstudie, für einen Vergleich gegenüber Everolimus vorlagen.

Quelle: Pfizer
 
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