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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. Juni 2014

ASCO 2014: Zukunft der Immuntherapie - Potenzielle Therapiechancen bei multiplen Malignomen

Das körpereigene Immunsystem verfügt über verschiedene Abwehrmechanismen, um unwillkommene Tumorzellen kontinuierlich zu erkennen und eliminieren, bevor sie sich ausbreiten können: Die Übertragung des Konzepts der "immune surveillance" in die klinische Praxis erwies sich allerdings als schwierig. Einen in dieser Hinsicht zentralen Durchbruch hat die Zulassung der First-In-Class-Substanz Ipilimumab (Yervoy®) beim metastasierten, nicht-resezierbaren malignen Melanom ermöglicht: Patienten ohne Standard-of-Care-Alternative konnten erstmals ein Gesamtüberleben erreichen, das der Vergleichstherapie gegenüber signifikant überlegen war (1). Ein Teil der Patienten profitierte dabei von einer langfristigen Tumorregression mit mehrjährigem Langzeitüberleben. Inzwischen befinden sich weitere "Immuncheckpoint"-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung, darunter auch Antikörper wie z.B. Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538), die am PD-1-Signalweg ansetzen (2, 3).

Neuigkeiten beim ASCO

Bei der diesjährigen ASCO-Jahrestagung stellte Bristol-Myers Squibb Co. eine Reihe von Phase-Ib/II-Daten mit Nivolumab allein und in Kombination mit Ipilimumab vor, darunter vielversprechende 1- bis 2-Jahres-Daten, die beim fortgeschrittenen Melanom (Phase Ib), nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC, Phase I) sowie Nierenzellkarzinom (Phase I/II) erhoben wurden und zum Teil an die ersten frühen Daten anknüpfen, die schon bei früheren ASCO-Meetings vorgestellt wurden.

•    Da Ipilimumab und Nivolumab zwei Immuncheckpoint-Inhibitoren mit distinktem Wirkansatz repräsentieren, könnte ihre Kombination bei verschiedenen Tumoren sinnvoll sein: Bei Patienten mit einem malignen Melanom berichtete Dr. Mario Sznol (n = 53) ein 1-Jahresüberleben von 85% sowie ein 2-Jahresüberleben von bis zu 79%. Bei mehr als 80% der Patienten wurde zudem ein anhaltendes Therapieansprechen beobachtet (Abstr. LBA9003). Die Ergebnisse stellen ein Update der zuvor beim ASCO-Meeting 2013 vorgestellten Phase-I-Daten dar (3).

•    Beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) wurden u.a. zwei Phase-1b-Studien mit Nivolumab vorgestellt, die in Mono- oder Kombinationstherapie bei chemotherapienaiven Patienten (CheckMate-012) bzw. in Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC (Studie 003) zum Einsatz kamen (Abstr. #8112, #8113, #8022, #8024). In Studie 003 zeigten 45% der Patienten, die mit 3 mg/kg behandelt wurden, ein 2-Jahres-Überleben (n = 37).

•    Als mögliches Selektionskriterium für PD-1-Inhibitoren könnte die Expression des PD-1-Hauptliganden PD-L1 auf den Tumorzellen dienen - vor allem bei der Therapie des Lungenkarzinoms. In Checkmate-012 korrelierte der immunhistochemisch ermittelte PD-L1-Status mit Überlebensdaten von NSCLC-Patienten, die mit dem PD-1-Inhibitor in Monotherapie behandelt wurden: 50% der PD-L1-positiv getesteten Tumore zeigten ein ORR vs. 0% bei PD-L1-negativen Tumoren (Abstr. #8024).

•    In der Phase-II-Studie Checkmate-010 wurden 168 Patienten mit einem fortgeschrittenen/metastasierenden und z.T. stark vorbehandelten Nierenzellkarzinom (RCC) auf eine Monotherapie mit Nivolumab in verschiedenen Dosisstärken randomisiert (Abstr. #5009). Die Patienten erreichten trotz vorangehender Therapielinien bemerkenswerte Gesamtansprechraten (ORR) von bis zu 22%, wobei bei einem Teil der Patienten ein Langzeitansprechen beobachtet wurde, kommentierte Dr. Robert J. Motzer die Ergebnisse. Als vielversprechend erwiesen sich zudem die Gesamtüberlebensraten zwischen 18,2 und 24,7 Monaten.

Als besonders aufregend bezeichnete Dr. Michael B. Atkins (4) die Ergebnisse der Phase-Ib-Kombinationsstudie Checkmate-016, die Dr. Hans J. Hammers während der Tagung vorstellte: Eingeschlossen waren sowohl vorbehandelte als auch therapienaive Patienten mit metastasiertem RCC (n = 44), die auf eine kombinierte Induktionstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab in verschiedenen Dosisstärken randomisiert wurden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Nivolumab. In der zweiarmigen Studie wurden höhere Ansprechraten (bestätigte ORR von jeweils >40%) beobachtet als unter einer Monotherapie mit Nivolumab oder Ipilimumab. Bei der Mehrheit der Patienten ließ sich überdies eine anhaltende Therapieantwort feststellen (Abstr. #4505).

Literaturhinweise:
(1) Hodi FS et al. N Engl J Med 2010; 363: 711-723.
(2) Topalian SL et al. NEJM 2012; 366: 2443-254.
(3) Wolchok JD et al. N Engl J Med 2013; 369: 122-23.
(4) New Agents, New Targets in Renal Cell Carcinoma. In: Renal Cell Carcinoma from Small Renal Masses to Advanced Disease, Core Sessions Track, ASCO 2014

Abstracts:
•    Sznol M et al., Survival, response duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO, anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent therapy in advanced melanoma (MEL). ASCO 2014, Abstract LBA9003
•    Antonia SJ et al., Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab in first-line NSCLC: Interim phase I results. ASCO 2014, Abstract #8023
•    Brahmer JR et al., Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced NSCLC: survival and clinical activity by subgroup analysis. ASCO 2014, Abstract #8112
•    Antonia SJ et al., Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in combination with platinum-based doublet chemotherapy (PT-DC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2014, Abstract #8113
•    Rizvi NA et al., Safety and response with nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) plus erlotinib in patients (pts) with epidermal growth factor receptor mutant (EGFR MT) advanced NSCLC. ASCO 2014, Abstract #8022
•    Gettinger SN et al., First-line nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) monotherapy in advanced NSCLC: safety, efficacy and correlation of outcomes with PD-L1 status, ASCO 2014, Abstract #8024
•    Motzer RJ et al., Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results of a randomized, dose-ranging phase II trial. ASCO 2014, Abstract #5009
•    Hammers HJ et al., Phase I study of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2014, Abstract #4504

Nachgefragt: Paradigmenwechsel in der Onkologie durch Immuncheckpoint-Inhibitoren
 

Dr. Fouad Namouni, Leiter R&D (Forschung und Entwicklung, R&D) Bristol-Myers Squibb Co., New York


Immunonkologie war wieder eines der Hot Topics beim diesjährigen ASCO - wie erklärt sich der Durchbruch der „Immuncheckpoint-Inhibitoren“ für die Tumortherapie?


Letztendlich geht es um die Erkenntnis, dass der menschliche Organismus mit dem Immunsystem über ein natürliches und einzigartiges Verteidigungssystem verfügt, das antitumoral aktiv ist. Es bietet effektive Mechanismen, um Tumorzellen, die wahrscheinlich bei jedem von uns hier und da auftreten, zu erkennen und zu beseitigen. Manche Tumorzellen entziehen sich allerdings der "immune surveillance" und wachsen zu einem Tumor heran. Hier ist das Immunsystem nicht mehr imstande, effektiv gegen ihn vorzugehen. Das verbesserte Verständnis der tumoreigenen Fluchtmechanismen hat uns die Entwicklung von sogenannten "Immuncheckpoint"-Modifiern ermöglicht. Sie zielen auf immunregulatorische Schlüsselproteine wie z.B. das CTLA-4, welches T-Lymphozyten davon abhält, Tumorzellen anzugreifen. Im Zuge der CTLA-4-Blockade können T-Zellen wieder proliferieren, antitumoral aktiv werden und bei einem Teil der Patienten eine Regression des Tumors induzieren.
 

Ein weiterer Immuncheckpoint-Inhibitor setzt am PD-1-Checkpoint an - warum spielt dieser "Pathway" eine wichtige Rolle?

Maligne Tumore verfügen ihrerseits über verschiedene Möglichkeiten, sich den aktivierten T-Zellen zu widersetzen: Eine davon ist der "Programmed-Cell-Death"-(PD)-1-Pathway. Über eine vermehrte Exprimierung des inhibitorischen PD-1-Oberflächenmarkers und seines Liganden (PD-L1) können Tumore eine Hemmung der T-Zell-Aktivierung induzieren und die periphere T-Zell-Toleranz so begünstigen, dass der Tumor weiter wachsen kann. Anti-PD-1-gerichtete Substanzen können diesen Signalweg inhibieren, so dass der Tumor dem Immunsystem nicht länger widerstehen kann. Das Schöne an diesem Konzept: Die therapeutische Aktivität richtet sich nicht direkt gegen den Tumor, sondern zielt auf die Reaktivierung bzw. Reinstrumentalisierung des eigenen Immunsystems ab.

Wer könnte künftig von anti-PD-1-gerichteten Therapiestrategien profitieren?


Derzeit wird die anti-PD1-gerichtete Therapie bei einem breiten Tumorspektrum evaluiert: Frühe Phase-I-Studien hatten gezeigt, dass der Wirkansatz zum Beispiel auch bei schwerst vorbehandelten Karzinomen der Lunge funktionieren kann, also Tumoren, die klassischerweise nicht als "immunogen" gelten wie etwa das Melanom oder Nierenzellkarzinom. Unser aktuelles Entwicklungsprogramm umfasst mehr als 35 Studien, die u.a. Patienten mit Tumoren des Gastrointestinaltrakts, gynäkologischen oder auch hämatologischen Malignomen einschließen, wobei der PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitor allein oder in Kombination mit Ipilimumab sowie auch anderen, neuen Kombinationsansätzen exploriert wird. Dabei kommt uns entgegen, dass wir im Umgang mit immunonkologischen Therapieansätzen bereits über viele Erfahrungen und Expertise verfügen. Sollten sich die ersten vielversprechenden Phase-I-Daten auch durch Phase-III-Daten bestätigen, könnten sich die Therapiechancen für Krebspatienten in mehreren Teilbereichen indikationsübegreifend verbessern.

(Informationen für Text und Interview wurden weder von Bristol-Myers Squibb München/Deutschland zur Verfügung gestellt noch gesehen: Alle Angaben stammen aus den offiziellen internationalen Presseinfos, die Bristol-Myers Squibb am 15.5. freigab und dem persönlichen Telefon-Interview mit Dr. Fouad Namouni, R&D Bristol-Myers Squibb Co, das die US-Zentrale von Bristol-Myers Squibb im Vorfeld ermöglicht hat)

Quelle: Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart
 
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