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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. Juni 2014

ASCO 2014: Engagement zur fortlaufenden Verbesserung von Behandlungsergebnissen

Die American Society of Oncology (ASCO) feierte dieses Jahr ihr 50‑jähriges Bestehen. Der weltweit größte Krebskongress, zog vom 30. Mai bis zum 3. Juni 2014 mehr als 25.000 onkologisch tätige Spezialisten nach Chicago. Roche präsentierte in diesem Jahr in über 395 Abstracts neue Daten unter anderem zu neun bereits zugelassenen Medikamenten und zu 18 Wirkstoffen aus der frühen Entwicklung. Die vorgestellten Daten zeugen von dem kontinuierlichen Engagement des Unternehmens, die Behandlungsergebnisse für Krebspatienten weiter zu verbessern. Zu den diesjährigen Highlights zählten beispielsweise neue Ergebnisse zu dem etablierten Wirkstoff Avastin® beim metastasierten Darmkrebs sowie dem bewährten Wirkstoff Perjeta® und dem neuen Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Kadcyla® in der Behandlung von HER2-positivem metastasiertem 
Brustkrebs.

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Gesamtüberleben bei KRAS WT Tumoren unabhängig von der 
Antikörperwahl

In der amerikanischen Phase-III-Studie CALGB 80405, der größten direkten Vergleichsstudie zwischen den beiden Antikörpern Bevacizumab und Cetuximab, erhielten mCRC-Patienten mit KRAS-Wildtyp (WT)-Tumor in der Erstlinie randomisiert entweder den vascular endothelial growth factor (VEGF)-Antikörper Bevacizumab (Avastin®) plus Chemotherapie oder den epidermal growth factor receptor (EGFR)-Antikörper Cetuximab plus Chemotherapie. Die in Chicago vorgestellten ersten Ergebnisse zeigen eine lange mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) von ca. 29 Monaten in beiden Therapiearmen (29,0 vs. 29,9 Monate; HR = 0,925; p = 0,34) (1).

Damit, so Prof. Dr. med. Dirk Arnold, Freiburg, werden die Daten der im letzten Jahr vorgestellten FIRE-3-Studie (2, 3) deutlich relativiert. Denn in der jetzt präsentierten CALGB-80405-Studie war - anders als in der FIRE-3-Studie - der Vergleich der Überlebenszeiten der primäre Studienendpunkt. Dabei konnte in der CALGB-Studie das Chemotherapie-Backbone von den behandelnden Ärzten - im Gegensatz zur FIRE-3 Studie, in der bei allen Patienten FOLFIRI eingesetzt wurde - frei vor der Randomisation gewählt werden. Die Analyse der Ergebnisse dieses Backbones, FOLFIRI, zeigt einen interessanten Befund: In der CALGB-Studie wurde für Bevacizumab/FOLFIRI ein OS von 33,4 Monaten berichtet, für Cetuximab/FOLFIRI dagegen von 28,9 Monaten (HR = 1,2; p = 0,28). Diese Ergebnisse stehen im 
Gegensatz zu denen der FIRE-3-Studie, in der unter FOLFIRI-Cetuximab ein signifikant besseres OS erzielt worden war. Unter der Therapie mit Bevacizumab/ FOLFOX lag das OS bei 26,9 Monaten, unter Cetuximab/FOLFOX bei 30,1 Monaten (HR = 0,9; p = 0,09). Die "all-RAS"-Daten liegen aus der CALGB-Studie noch nicht vor.

Für die Praxis bedeutet dies, so Arnold, dass angesichts einer vergleichbaren Wirksamkeit aller in der Erstlinientherapie einsetzbaren Regime der Entscheidung des Behandlers eine besondere Bedeutung zukommt, sich in Diskussion mit dem Patienten - und unter Berücksichtigung von Faktoren wie des jeweiligen (vermuteten) Toxizitätsprofils - für eine der Optionen zu entscheiden.

Dabei gilt es zu beachten, dass EGFR-Antikörper in Europa nur bei Patienten mit all-RAS-WT-Tumoren zugelassen sind und nicht mit oralen Fluoropyrimidinen kombiniert werden dürfen. Bevacizumab dagegen ist sowohl bei RAS-WT- als auch bei RAS-mutierten Tumoren indiziert und kann mit jedem Standard-Chemotherapie-Regime kombiniert werden.

Nutzen der Erhaltungstherapie erneut aufgezeigt

Die finalen Ergebnisse der Phase-III-Studie CAIRO3 wurden in Chicago ebenfalls präsentiert (4). Im Rahmen der multizentrischen Studie wurde bei 558 mCRC-Patienten nach einer CAPOX/Bevacizumab-Induktionstherapie (6 Zyklen) randomisiert entweder eine Erhaltungstherapie mit Capecitabin/Bevacizumab durchgeführt oder es erfolgte eine Therapiepause. Nach der ersten Progression wurde mit CAPOX/Bevacizumab reinduziert - bis zum Auftreten der zweiten Tumorprogression.

Die Studie war im primären Endpunkt (Zeitraum zwischen Randomisierung und zweiter Progression (PFS2)) signifikant positiv, d. h. die Patienten konnten durch die Erhaltung signifikant länger stabilisiert werden (PFS2: 11,7 vs. 8,5 Monate; stratified HR: 0,67; p < 0,0001). Dies wird besonders deutlich durch den Zeitraum von der Randomisierung bis zur ersten Progression, der um mehr als 4 Monate verlängert werden konnte (PFS1: 8,5 vs. 4,1 Monate; stratified HR = 0,43; p < 0,0001). Das Gesamtüberleben wurde (nicht signifikant) um 3,5 Monate verlängert (stratified HR = 0,89, p = 0,22). Damit, so Arnold, ist es in der CAIRO-3-Studie gelungen, mit einer begrenzten Bevacizumab-haltigen Induktionstherapie und einer wenig toxischen Bevacizumab/Capecitabin-Erhaltungstherapie einen hocheffektiven Therapiearm zu bilden, der eine deutliche Prognoseverbesserung mit sich gebracht hat. Diese Ergebnisse müssen in der Diskussion mit den Patienten berücksichtigt werden.

Auch die dreiarmige Phase-III-Studie AIO KRK 02075 untersuchte das Konzept der Erhaltungstherapie mit verschiedenen Schemata. Sie zeigte ebenfalls ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (ab Randomisation bis zur ersten Progression) durch eine Fluoropyrimidin/Bevacizumab-Erhaltungstherapie gegenüber dem Aussetzen der Therapie, ein Unterschied beim Gesamtüberleben zeigte sich nicht.

Für die Praxis heißt das, dass durch die Therapiesteuerung mit dem Prinzip 
"Induktion - Erhaltungstherapie - ggf. Re-Induktion bei Progress" die Wirksamkeit der Therapie verbessert werden kann. Eine eher kurze Induktion, gefolgt von einer wenig toxischen Erhaltungstherapie und flexibel gewählten Re-Induktion bei Progression scheint ein auch im Praxisalltag sinnvolles Vorgehen zu sein, das dem Patienten-Bedürfnis Rechnung trägt.

Intensivierung der adjuvanten Therapie beim lokal fortgeschrittenen 
Rektumkarzinom

Zwei große Studien, CAO/ARO/AIO-046 und PETACC-67, untersuchten den Nutzen von Oxaliplatin prä- und postoperativ zusätzlich zu einer Fluoropyrimidin-Gabe beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom. Wie Arnold darlegte, führten die widersprüchlichen Ergebnisse hinsichtlich der Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) in der Gesamtschau vor allem zu dem Schluss, künftig in der adjuvanten Situation eine "optimale" Fluropyrimidin-Therapie (Capecitabin oder infusionales 5-FU, aber kein Bolus-5-FU mehr) durchzuführen. Patienten, die präoperativ auf die Fluoropyrimidin-basierte Radiochemotherapie schlecht angesprochen haben und/oder bei denen sich im Resektat mehrere positive Lymphknoten fanden, können adjuvant zusätzlich Oxaliplatin erhalten.

Duale HER2-Blockade: Gute Verträglichkeit erneut bestätigt

Die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab (Perjeta®) und Herceptin® (Trastuzumab, Roche) in Kombination mit Docetaxel ist empfohlener Standard für die 1st-Line-Therapie des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms (8). In der Phase-III-Zulassungsstudie CLEOPATRA reduzierte die zusätzliche Gabe von Pertuzumab zur Kombination Herceptin plus Docetaxel das Mortalitätsrisiko von Patientinnen, die zuvor keine HER2-gerichtete Behandlung oder Chemotherapie gegen die metastasierte Erkrankung erhalten hatten, signifikant um 34% (HR: 0,66; p = 0,0008) (9). Gleichzeitig führte die Behandlung mit Pertuzumab zu keiner klinisch relevant erhöhten Toxizität (9, 10). Im Rahmen des ASCO wurde nun erstmals eine Interimsanalyse der Phase-IIIb-Studie PERUSE präsentiert, in der die duale HER2-Blockade mit einem Taxan nach Wahl des Prüfarztes kombiniert wird. Ausgewertet wurden die Daten von 704 Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die Pertuzumab und Herceptin 1st-Line in Kombination mit Docetaxel (45%), Paclitaxel (47%) oder nab-Paclitaxel (6%) erhielten. Die Interimsanalyse ergänzt die bisherigen Erkenntnisse zur Sicherheit der Therapie: Die duale HER2-Blockade in Kombination mit einem Taxan bestätigte sich insgesamt als sicher und gut verträglich – schwerere Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) traten bei weniger als der Hälfte (45,6%) der Patientinnen auf. Unterschiede zeigten sich jedoch in den Taxan-Subgruppen: Während in Kombination mit Docetaxel bei 53,4% der Patientinnen Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) auftraten, lag die Rate unter Paclitaxel (41,4%) und nab-Paclitaxel (26,7%) deutlich niedriger (11).

Trastuzumab Emtansin: Aktuelle Studiendaten belegen hohe Wirksamkeit

Neue Daten wurden auch zu Trastuzumab Emtansin (T-DM1; Kadcyla®) präsentiert. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist seit Ende 2013 für Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom zugelassen, die zuvor bereits mit Herceptin und einem Taxan behandelt wurden. Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO) empfiehlt die Substanz als neuen Standard ab der 2nd-Line (8). In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie EMILIA lebten Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom median fast ein halbes Jahr länger (30,9 vs. 25,1 Monate; HR: 0,68; p = 0,0006), wenn sie T-DM1 anstelle von Capecitabin plus Lapatinib erhielten - und dies bei deutlich weniger Nebenwirkungen (Grad ≥ 3: 40,8 vs. 57%) (12). Erste Daten der Phase-III-Studie TH3RESA bestätigen die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von T-DM1 bei Patientinnen, die zuvor mit mindestens zwei HER2-basierten Therapien gegen die metastasierte Erkrankung behandelt wurden (13).  Eine auf dem ASCO präsentierte retrospektive Analyse der beiden Studien belegt nun, dass Patientinnen mit Lebermetastasen hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens mindestens genauso deutlich von der Behandlung mit T-DM1 profitieren wie Patientinnen ohne Lebermetastasen. Die Rate an unerwünschten Ereignissen (Grad ≥ 3) unter T-DM1 war bei Patientinnen mit Lebermetastasen leicht erhöht: So traten unter anderem vermehrt erhöhte Transaminasen auf - insbesondere bei Patientinnen, die schon zu Studienbeginn erhöhte ALT-Werte aufwiesen. Insgesamt bestätigte sich jedoch auch bei Patientinnen mit Lebermetastasen die bessere Verträglichkeit von T-DM1 gegenüber den Vergleichstherapien (14). In einer zusätzlichen Analyse der TH3RESA-Studie konnte zudem gezeigt werden, dass die überlegene Wirksamkeit von 
T-DM1 unabhängig vom PIK3CA-Mutationsstatus und den untersuchten Biomarkern war, wobei Patientinnen mit erhöhter Konzentration der HER2-mRNA besonders deutlich von T-DM1 profitierten (15).

ALTTO-Studie: Keine Vorteile durch zusätzliche Behandlung mit Lapatinib

Zudem wurden auf dem ASCO erste Ergebnisse der ALTTO-Studie präsentiert, in der die Hinzunahme von Lapatinib zur Behandlung mit Herceptin in der adjuvanten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms untersucht wurde. Das Ergebnis nach vier Jahren: Weder in Kombination mit Herceptin noch in der sequenziellen Gabe erzielte Lapatinib gegenüber der alleinigen Behandlung mit Herceptin signifikante Vorteile hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens (88% bzw. 87% vs. 86%). Gleichzeitig führte die Hinzunahme von Lapatinib zu einer signifikant erhöhten Toxizität (16).

Literaturhinweise:
(1) Venook A et al., ASCO 2014, Abstract LBA3
(2) Heinemann V et al., ASCO 2013, Abstract LBA3506
(3) Heinemann V et al., ECC 2013, Abstract LBA 17
(4) Koopman M et al., ASCO 2014, Abstract 3504
(5) Arnold D et al., ASCO 2014, Abstract 3503
(6) Rödel C et al., ASCO 2014, Abstract 3500
(7) Schmoll H et al., ASCO 2014, Abstract 3501
(8) www.ago-online.de
(9) Swain S et al., Lancet Oncol 2013; 14: 461-71
(10) Baselga J et al., N Engl J Med 2012; 366(2): 109-19
(11) Bachelot T et al., J Clin Oncol 2014; 32: 5s, Abstract # 548
(12) Verma S et al., N Engl J Med 2012; 367: 1783-91
(13) Krop I et al., Lancet Oncol 2014 (online)
(14) Miles D et al., J Clin Oncol 2014; 32: 5s, Abstract # 609
(15) Kim S et al., J Clin Oncol 2014; 32: 5s, Abstract # 605
(16) Piccart-Gebhart M et al., J Clin Oncol 2014; 32: 5s, Abstract # LBA4

 
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