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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. Juni 2013

ASCO 2013: Trabectedin als Erstlinientherapie bei Patienten mit Weichteilsarkomen

Neue Studien über das Krebsmittel marinen Ursprungs Yondelis® (Trabectedin) wurden auf der Jahreskonferenz der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt, die vom 31. Mai bis 4. Juni in Chicago, USA, stattgefunden hat. Unter den 13 Studien, die präsentiert wurden, sind zwei besonders hervorzuheben, bei denen Trabectedin in Erstlinientherapie bei Patienten mit verschiedenen Weichteilsarkomen (WTS) analysiert wurde.

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Die erste Studie ("A Phase II single-arm multicenter study of doxorubicin in combination with trabectedin as a first-line treatment of inoperable or metastatic uterine leiomyosarcoma (U-LMS) and soft tissue LMS (ST-LMS): First results of LMS-02 trial in patients (pts) with U-LMS") wurde auf dem Kongress mündlich vorgestellt. Es handelt sich um einen multizentrischen Versuch der Phase II mit Yondelis® in Kombination mit Doxorubicin als First-Line-Therapie für das Gebärmutter-Leiomyosarkom (U-LMS in der englischen Abkürzung) und das Weichteil-Leiomyosarkom (ST-LMS in der englischen Abkürzung), diagnostiziert als inoperabel oder metastasiert.

Yondelis® hatte vorher bereits eine Aktivität bei der Behandlung rezidivierender Leiomyosarkome aufgewiesen. Angesichts dieser ermutigenden Ergebnisse, die mit Yondelis® erzielt wurden, erschien es interessant, eine Studie über die Kombination von Yondelis® mit Doxorubicin als First-Line-Therapie für U-LMS durchzuführen. Das Primärziel der Studie bestand darin, die Kontrollrate der Erkrankung zu bestimmen. Man kam zu der Schlussfolgerung, dass die Kombination von Yondelis® mit Doxorubicin offensichtlich eine wirksame Erstlinientherapie für Patientinnen mit U-LMS ist, denn der klinische Nutzen ist signifikant und das Sicherheitsprofil akzeptabel und kontrollierbar.

Die zweite Studie ("Results of the randomized phase III trial of trabectedin (T) versus doxorubicin-based chemotherapy (DXCT) as first-line therapy in patients (pts) with translocation-related sarcoma (TRS)") ist eine randomisierte Prospektivstudie der Phase III, an der 121 Patienten mit verschiedenen Sarkom-Subtypen teilnahmen, die mit genetischen Translokationen zusammenhängen und in der englischen Abkürzung TRS heißen. Diese Patienten wurden in erster Linie mit Yondelis® behandelt, in Gegenüberstellung zu einer auf Doxorubicin basierenden Erstlinientherapie. Das Primärziel der Studie war, die Wirksamkeit beider Behandlungen unter Heranziehung des progressionsfreien Überlebens (PFS in der englischen Abkürzung) zu vergleichen. Im Rahmen der Sekundärziele wurde auch das Gesamtüberleben (OS in der englischen Abkürzung) beider Behandlungen verglichen. Die prospektive Studie kam zu dem Schluss, dass das PFS und das OS mit Yondelis® in Erstlinientherapie mit der auf Doxorubicin basierenden Standardbehandlung vergleichbar ist. Diese Resultate werden in einer Diskussionssitzung als Poster präsentiert.

Die übrigen Studien, die während der allgemeinen Postersitzung oder als Abstract präsentiert wurden, sind folgende:

"A large retrospective analysis of trabectedin in patients with advanced soft tissue sarcoma (ASTS)": retrospektive Studie, an der 885 Patienten in 26 französischen Krankenhäusern teilnahmen; sie hatten fortgeschrittene Weichteilsarkome (englisch abgekürzt ASTS) und wurden über einen Zeitraum von vier Jahren mit Yondelis® behandelt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Patienten, die nach sechs Therapiezyklen mit Yondelis® ansprachen oder sich stabilisierten und die Behandlung nach diesen sechs Zyklen fortsetzten, eine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu jenen Patienten aufwiesen, die nach den sechs Zyklen die Behandlung abbrachen.

"Safety of trabectedin (T) in elderly patients (pts) with advanced soft tissue sarcoma (STS)": retrospektive Analyse, die bestätigt hat, dass Yondelis® von alten Patienten gut toleriert wird (das Durchschnittsalter der Patienten des Versuchs beträgt 69 Jahre).

"Efficacy of trabectedin for advanced soft tissue sarcoma (ASTS): a retrospective single center analysis": retrospektive Studie, in der ASTS-Patienten analysiert wurden, die seit November 2006 bis April 2012 im Hospital Miguel Servet mit Yondelis® behandelt wurden. Die Resultate bestätigen die Erkenntnisse früherer klinischer Versuche in dem Sinne, dass Yondelis® ein für die ASTS-Therapie aktives Arzneimittel ist.

"A retrospective tumor response assessment in locally unresectable or metastatic sarcoma soft tissue sarcoma (aSTS) patients (pts): A three-years Regina Elena Cancer Institute (IRE) experience with trabectedin therapy": retrospektiv wurden STS-Patienten analysiert, die Yondelis® als Zweitlinientherapie erhielten, oder Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom, denen weitere Therapielinien verabreicht wurden. Das Ansprechen des Tumors wurde mithilfe von drei Messkriterien für das Ansprechen auf eine Therapie evaluiert: RECIST, mChoi und MASS. Die mit den Kriterien mChoi und MASS gewonnenen Erkenntnisse ähneln jenen, die man bei Verwendung des Kriteriums RECIST erhält. Auf jeden Fall ist eine prospektive Studie zur Bestätigung dieser Hypothese unbedingt erforderlich.

Es werden vier Studien über fortgeschrittenen Eierstockkrebs (ROC in der englischen Abkürzung) vorgestellt, welche die Aktivität von Yondelis® in Monotherapie zeigen, sowie Forschungen über das Protein Nibrin als potenzieller Marker bei ROC.

"Efficacy and safety outcomes in heavily pretreated patients (PTS) with recurrent ovarian cancer (ROC) after single agent trabectedin treatment": Ziel dieser Multizenter-Studie der Phase II war, die Wirksamkeit und Sicherheit von Yondelis® als einziger Wirkstoff für die Palliativtherapie bei stark vortherapierten Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom zu evaluieren. Yondelis® hat bei diesem Patientinnentyp einen signifikanten klinischen Nutzen gezeigt. Außerdem weist das Arzneimittel ein akzeptables Sicherheitsprofil auf.

"Prolonging the platinum-free interval (PFI) with trabectedin allows retreatment with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory and resistant recurrent ovarian cancer (PROC)": retrospektive Analyse über Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mit Yondelis® als einzigem Wirkstoff behandelt wurden. Die Ergebnisse legen nahe, dass Yondelis® den PFI verlängern kann und Patientinnen mit rezidiviertem/resistentem Ovarialkarzinom und mit rezidiertem, teilweise platinsensiblem Ovarialkarzinom (auf Englisch PROC bzw. PPS ROC) für neue platinbasierte Therapien wieder sensibilisieren kann, was zu einem signifikanten Nutzen führt.

"Phase II study of trabectedin in pretreated patients with recurrent epithelial ovarian cancer (REOC)": Die Ergebnisse dieses in Italien durchgeführten Versuchs bestätigen die antitumorale Aktivität von Yondelis® und seine gute Verträglichkeit in Monotherapie bei diesem stark vortherapierten Patientinnentyp.

"Exploratory analysis of nibrin in advanced ovarian cancer (AOC) patients treated in the Phase III OVA-301 trial": Nibrin ist ein Protein mit einer wesentlichen Funktion bei der Reparatur von Brüchen des DNA-Doppelstrangs. Daher wurde in dieser Studie sein Potenzial als Biomarker bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (englisch abgekürzt AOC) mithilfe von immunhistochemischen Techniken erforscht. Gemäß den Studienergebnissen spielen die Expressionsgrade des Proteins Nibrin hinsichtlich der Entwicklung der AOC-Patientinnen potenziell eine große Rolle. Konkret scheint eine hohe Expression des Proteins Nibrin mit einem schlechteren klinischen Resultat assoziiert zu sein. Es sind prospektive klinische Versuche notwendig, um den Nutzen dieses Markers im Falle von Patientinnen mit einer anderen Standardbehandlung zu beurteilen.

Weitere Studien, die vorgestellt wurden:

"A phase II trial of trabectedin (T) in patients with hormone receptor positive, HER2 negative advanced breast cancer, according to xeroderma pigmentosum gene (XPG) expression": Yondelis® hat in früheren Studien bei Brustkrebspatientinnen mit schlechter Prognose eine antitumorale Aktivität gezeigt. Zudem wurde beobachtet, dass Patientinnen, die eine Überexpression des Xeroderma-pigmentosum-Gens (XPG) hatten, besser auf Yondelis® ansprachen, weshalb man in diese Studie Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativen und Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs, die zuvor mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen behandelt worden waren, aufnahm, wobei nach den XPG-Expressionsgraden stratifiziert wurde. Man kam zu der Schlussfolgerung, dass Trabectedin bei dieser Untergruppe von Patientinnen eine moderate Wirksamkeit und ein akzeptables Sicherheitsprofil aufwies, jedoch unabhängig von der XPG-Expression, sodass sich damit offensichtlich nicht vorhersagen lässt, wie Brustkrebspatientinnen auf eine Therapie mit Trabectedin ansprechen.

"Phase 1/2a, randomized, open-label, drug-drug interaction study of trabectedin and rifampin in patients with advanced cancer ("ET743-OVC-1002")": Nach Verabreichung wird Yondelis® zunächst vom Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert; daher können potente Induktoren oder Inhibitoren dieses Enzyms die Plasmakonzentrationen von Yondelis® verändern. In dieser randomisierten Studie hat man die Wirkungen von Rifampicin, das ein starker CYP3A4-Induktor ist, auf die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Trabectedin bewertet. Die Schlussfolgerung war, dass die zusätzliche Verabreichung von potenten CYP3A4-Induktoren zu Trabectedin den Stoffwechsel der Beseitigung von Trabectedin aus dem Körper steigern kann.

"Heat-shock (H-S) and trabectedin efficacy in human soft-tissue sarcoma (STS) cells in vitro": Der Grund, warum man Trabectedin in vitro mit Hitzeschock (HS) kombiniert, ist der, dass Tumorzellen durch Hitze sensibilisiert werden, denn das Reparatursystem der DNA-Doppelstrang-Brüche wird inhibiert. Bei dieser In-vitro-Studie kam man zu dem Schluss, dass sich bei der Kombination von Trabectedin mit Hitzeschock eine stärkere Zytotoxizität einstellt.

Quelle: PharmaMar, Biopharma-Unternehmen der Zeltia-Gruppe
 
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