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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. März 2015

ASCO-GU 2015: Gute Verträglichkeit von physiologischer Steroidsubstitution in der mCRPC-Therapie mit Abirateron

Nach einer aktuellen Analyse der Phase-III-Studien COU-AA-301 und COU-AA-302 zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC), die beim diesjährigen ASCO-GU (Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology) Ende Februar in Orlando, Florida, vorgestellt wurde, ist die Inzidenz an Kortikoid-bedingten Nebenwirkungen unter Abirateronacetat (Zytiga®) plus Prednison/Prednisolon gering (1).

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Die Zugabe von niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon zu Abirateronacetat ist eine physiologische Steroidsubstitution, von der die Patienten profitieren können (2,3): Abirateron, der aktive Metabolit von Abirateronacetat, führt aufgrund seiner hocheffektiven Hemmung der Androgenbiosynthese zu einer Androgenelimination. Damit einhergehend kommt es zum Abfall der Cortisol-Spiegel und zu einem Anstieg der Mineralkortikoid-Spiegel, die Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention zur Folge haben können. Die Substitution mit niedrig dosiertem Prednison/Prednisolon bewirkt eine Normalisierung der physiologischen Cortisol- und eine Reduktion der Mineralkortikoid-Spiegel, was die Schwere und Inzidenz der mineralkortikoiden Nebenwirkungen verringert (2-4).

Gemäß der aktuellen Analyse ist zugleich die Verträglichkeit dieser physiologischen Steroidsubstitution auch bei langfristiger Anwendung vergleichbar zwischen dem Verum- und dem Kontrollarm (1). Die Auswertung repräsentiert eine Prednison/Prednisolon-Exposition von 2.006 Patientenjahren. Demnach betrug die Inzidenz von Kortikoid-bedingten Nebenwirkungen 25% bei allen Studienteilnehmern, 26% bei den Teilnehmern unter Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon (Verum) und 23% bei Teilnehmern unter Placebo plus Prednison/Prednisolon (Kontrolle).

Die Inzidenz der Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von ≥3 lag in diesen Gruppen bei 5%, 5% bzw. 4%. Die häufigsten ≥3-Grad-Nebenwirkungen, die bei ≥0,1% der Patienten vorkamen, waren Hyperglykämie (2%), Katarakt (0,4%), Diabetes mellitus (0,4%), gastrointestinale Blutungen (0,3%), Niereninsuffizienz (0,1%), Hüftfraktur (0,1%), Meläna (0,1%) und osteoporotische spinale Kompressionsfraktur (0,1%). Eine Zunahme des Körpergewichts (Grad 1/2) ließ sich in den genannten Gruppen bei 4%, 4% bzw. 5% der Patienten beobachten. Bei einer Auswertung in Abhängigkeit von der Dauer der Exposition (in 3-Monats-Intervallen bis zu ≥30 Monate), fluktuierten ≥3-Grad-Nebenwirkungen zwischen 1% und 2%, aber es zeigte sich kein Anstieg mit längerer Therapiedauer. Das galt ebenfalls für die Gewichtszunahme (1).

In der Zulassungsstudie COU-AA-302 hatte Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon bei nicht oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten in der Erstlinientherapie das mediane Gesamtüberleben gegenüber Placebo plus Prednison/Prednisolon signifikant von 30,3 auf 34,7 Monate verlängert (Hazard Ratio (HR) 0,81, p=0,0033) (5). Dies war zuvor ebenfalls in der Zulassungsstudie COU-AA-301 gelungen. Hier hatte Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon gegenüber Placebo plus Prednison/Prednisolon bei mCRPC-Patienten in der Zweilinientherapie nach Versagen von Docetaxel das mediane Gesamtüberleben signifikant von 11,2 auf 15,8 Monate verbessert (HR 0,74, p<0,0001) (6). In beiden Studien zeigte sich auch bei sekundären und weiteren Endpunkten eine signifikante Überlegenheit von Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon (6,7).

Über die Studie COU-AA-302

In der Phase-III-Studie COU-AA-302 waren nicht oder mild symptomatische Patienten mit progredientem mCRPC vor Chemotherapie im Verhältnis 1:1 mit Abirateronacetat (einmal täglich 1.000 mg) plus Prednison/Prednisolon (zweimal täglich 5 mg) oder Placebo plus Prednison/Prednisolon behandelt worden (Abirateron vs. Placebo) (7). Beim Gesamtüberleben (5), beim radiologisch progressionsfreien Überleben (7) und bei allen sekundären Endpunkten (7) war Abirateron signifikant überlegen (je p≤0,005). Darüber hinaus zögerte Abirateron signifikant die Zunahme der Schmerzintensität (p=0,06) und die Verschlechterung der Funktionalität/Lebensqualität hinaus (p=0,005) (7). Sicherheit und Verträglichkeit stimmten mit der Erstzulassungsstudie COU-AA-301 überein. Es standen aus dem Wirkmechanismus resultierende mineralkortikoide Nebenwirkungen im Vordergrund wie Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie und Hypertonie (7,6). Bei einer Therapiedauer von 24 Monaten oder länger zeigte sich keine kumulative Toxizität (8).

Über die Studie COU-AA-301

In der Phase-III-Studie COU-AA-301 hatten 1.195 Patienten mit mCRPC nach Versagen von ein bis zwei Chemotherapie-Regimen, von denen zumindest eines Docetaxel-haltig sein musste, im Verhältnis 2:1 Abirateronacetat oder Placebo - jeweils in Kombination mit Prednison/Prednisolon - erhalten (Abirateron vs. Placebo) (6). Abirateron verbesserte gegenüber Placebo das Gesamtüberleben und alle sekundären Endpunkte signifikant (radiologisch progressionsfreies Überleben, Zeit bis zur PSA-Progression und PSA-Ansprechen, je p<0,0001) (6). Zudem zeigten sich zusätzliche signifikante palliative Effekte auf den Schmerz (Anteil der Patienten mit Schmerzreduktion: p=0,0002), das Auftreten von Skelett-bezogenen Ereignissen (Zeit bis zum ersten Auftreten: p<0,0001), die Fatigue (Anteil der Patienten mit Besserung der Fatigueintensität: p=0,0001) und die Lebensqualität (Anteil der Patienten mit Besserung der Lebensqualität: p<0,001) (9-11).

Literaturhinweise:
(1) Fizazi K, et al. Assessment of corticosteroid (CS)-associated adverse events (AEs) with long-term (LT) exposure to low-dose prednisone (P) given with abiraterone acetate (AA) to metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (Pts). ASCO-GU 2015, 26.-28.2.105, Orlando, Florida, USA, General Poster Session A: Prostate Cancer, BOARD H5: Abstr 169: http://abstracts.asco.org/159/AbstView_159_141201.html. Zugriff am 25.2.2015
(2) Aktuelle Fachinformation Zytiga®
(3) Attard G, et al. J Clin Oncol. Phase I Clinical Trial of a Selective Inhibitor of CYP17, Abiraterone Acetate, Confirms That Castration-Resistant Prostate Cancer Commonly Remains Hormone Driven. 2008;26:4563–71
(4) Auchus RJ, et al. Use of Prednisone With Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Oncologist 2014;19:1–10
(5) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(2):152-60
(6) Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13:983–92
(7) Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol. 2014;66(5):815-25
(8) Rathkopf DE, et al. Long-term safety and efficacy analysis of abiraterone acetate (AA) plus prednisone (P) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior chemotherapy (COU-AA-302). J Clin Oncol. 2013;31(Suppl): Abstr 5009
(9) Logothetis C, et al. Effect of abiraterone acetate (AA) on pain control and skeletal-related events (SRE) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) post docetaxel (D): Results from the COU-AA-301 phase III study. J Clin Oncol. 2011;29 (Suppl): Abstr 4520 (Oral Presentation)
(10) Sternberg CN, et al. Fatigue Improvement/Reduction With Abiraterone Acetate in Patients With Metastatic CRPC Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstr 7015 (Poster)
(11) Harland S, et al. Abiraterone Acetate Improves Functional Status in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Post-Docetaxel: Results From the COU-AA-301 Phase 3 Study. ECCO 2011: Abstr 7001 (Oral Presentation)

Quelle: Janssen
 
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