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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. Oktober 2017

AML: Midostaurin in Kombination mit Standardchemotherapie bei erwachsenen Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation

Mit der kürzlich erfolgten Zulassung von Midostaurin (Rydapt®) steht in der EU die erste zielgerichtete Behandlung für Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und FLT3-Mutation zur Verfügung. In der RATIFY-Studie verbesserte der Multikinase-Inhibitor signifikant das Überleben sowie das ereignisfreie Überleben, und dies bei einem sehr günstigen Toxizitätsprofil, sodass laut Prof. Konstanze Döhner, Ulm, Midostaurin in Kombination mit der Standardchemotherapie bei erwachsenen AML-Patienten und aktivierender FLT3-Mutation als Standard angesehen werden kann.
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„Eine interne Tandem-Duplikation (ITD) in FLT3 kann bei etwa 25% der jungen erwachsenen AML-Patienten nachgewiesen werden, überwiegend bei Patienten mit normalem Karyotyp“, berichtete Döhner. Die Mutation führt zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung des Rezeptors und daraus resultiert die Aktivierung nachgeschalteter Signalwege wie z.B. STAT. Die FLT3 ITD-Mutation ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, vor allem bei Patienten mit hoher Allel-Last (high mutant-to-wild-type ITD Allel-Ratio > 0,5). Eine Reihe von FLT3-Inhibitoren befindet sich laut Döhner in klinischer Entwicklung. Aktuell zugelassen wurde kürzlich in der EU Rydapt® in Kombination mit einer Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie bei akuter AML und FLT3-Muatation und auch als Einzelsubstanz für die Erhaltungstherapie.
 
Die Zulassung basiert auf der internationalen Studie RATIFY, für die zwischen Mai 2008 und Oktober 2011 insgesamt 3.277 neu diagnostizierte Patienten mit AML gescreent wurden. Bei 896 (27%) wurde eine FLT3-Mutation nachgewiesen. 717 Patienten wurden randomisiert zu Midostaurin (n=360) oder Placebo (n=355). Das Screening musste innerhalb von 48 Stunden erfolgen und wurde von 9 qualifizierten Zentrallaboren durchgeführt. Eingesetzt wurde dafür ein spezieller Screening-Assay, mit dem sich FTL3 ITD- und FTL3 TKD-Mutationen relativ schnell nachweisen lassen. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS), ein sekundärer Endpunkt das ereignisfreie Überleben. Die Patienten erhielten zur Standard-Induktions- und Standard-Konsolidierungs-Therapie jeweils Midostaurin (50 mg bid, d 8-21) oder Placebo und anschließend eine Erhaltungstherapie bis zu 12 Zyklen mit Midostaurin oder Placebo. Ursprünglich sollte die finale Analyse nach 509 Ereignissen stattfinden, wurde aber schon, nach Zustimmung des DSMB (Data safety monitoring board) und CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program), nach 357 Ereignissen durchgeführt. Grund war eine Plateau-Bildung bei der Überlebenskurve und eine höhere Transplantationsrate als erwartet, sodass erst im Jahr 2025 mit 509 Ereignissen zu rechnen gewesen wäre.
 
Nach einem medianen Follow-up von 56,9 Monaten wurde im Midostaurin-Arm ein medianes OS von 74,7 Monaten vs. 25,6 Monaten im Placebo-Arm erreicht. Das Ergebnis war hochsignifikant mit einem p-Wert von 0,009 und einer HR von 0,78. Döhner: „Dies bedeutet für die Patienten im Midostaurin-Arm eine 22%ige Reduktion für das Risiko zu versterben. Auch das ereignisfreie Überleben war mit Midostaurin signifikant besser (median 8,2 vs. 3,0 Monate, p=0,002, HR 0,78). Interessant, so Döhner, war auch, dass Midostaurin einen konsistenten Effekt in allen drei genetischen Strata hatte. Sowohl Patienten mit FLT3 ITD-Mutation mit hoher Allel-Last, FLT3 ITD-Mutation mit niedriger Allel-Last und FLT3 TKD-Mutation profitierten von Midostaurin.

Weiter bemerkte Döhner, dass auch die Patienten, die in CR1 transplantiert wurden, einen Vorteil von Midostaurin hatten, vermutlich, weil sie mit weniger Restleukämie in die Transplantation gegangen sind.

Die Verträglichkeit von Midostaurin war sehr gut. Er kam zu keiner signifikanten Zunahme an nicht-hämatologischen und hämatologischen Toxizitäten; ein signifikanter Unterschied bestand lediglich bei der Entwicklung von Hautausschlägen, die mit Midostaurin häufiger waren. Die Anämie-Rate war im Midostaurin-Arm nur geringfügig erhöht im Vergleich zu Placebo.
 
Die klare Schlussfolgerung aus diesen Daten ist, dass Midostaurin in Kombination mit Standardchemotherapie bei erwachsenen AML-Patienten mit aktivierender FLT3-Mutation Standard ist, sagte Döhner. Dringend notwendig mit der Zulassung von Midostaurin seien jetzt Guidelines und Standards für den Nachweis der FLT3-Mutation.
 
Dr. Anita Schweiger
Novartis-Satellitensymposium „Blick in die Zukunft – innovative Therapien in der Hämatologie“ im Rahmen des DGHO am 29.9.2017 in Stuttgart.
 
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