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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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15. Oktober 2016

DGHO 2016

AML mit Flt3-Mutationen: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie verlängert Überleben

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und Mutationen im Flt3-Rezeptor haben eine schlechte Prognose. Kombiniert man den Flt3-Inhibitor Midostaurin mit einer Chemotherapie und gibt ihn anschließend als Erhaltungstherapie weiter, so werden dadurch die Überlebenschancen signifikant verbessert, wie bei einem Pipeline-Symposium von Novartis bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Leipzig berichtet wurde. Damit zeichnet sich eine neue Standardtherapie für AML-Patienten mit diesen Mutationen ab.
Die Prognose von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), deren Blasten eine Mutation im Gen für den Flt3-Rezeptor tragen, ist schlecht, so Prof. Dr. Hartmut Döhner, Ulm. Eine Anzahl von Inhibitoren von Flt3, die bisher klinisch getestet wurden, konnten bei Patienten mit AML und Flt3-Mutationen in mehreren Studien in Monotherapie keinen Nutzen nachweisen. Midostaurin ist ein potenter Flt3-Inhibitor, der noch weitere Rezeptoren hemmt und in Monotherapie zumindest eine Reduktion der Blastenzahl erreicht. In einer Phase-II-Studie, in der es bei unselektierten AML-Patienten mit einer 7+3-Chemotherapie kombiniert wurde, ergab sich eine Komplettremissionsrate von 80% im gesamten Kollektiv; Patienten mit mutiertem Flt3 erreichten 92%, Patienten mit Flt3-Wildtyp dagegen nur 74%, bei ähnlichen Überlebensdaten in beiden Subgruppen. An der daraufhin initiierten internationalen Phase-III-Studie beteiligten sich neun große Studiengruppen, die insgesamt 3.279 Patienten mit neu diagnostizierter AML screenten: 887 von ihnen wiesen einen mutierten Flt3-Rezeptor auf, und davon wurden 717 randomisiert, eine Standardchemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin (7 + 3) und dazu entweder mit Midostaurin oder Placebo zu erhalten. Der Flt3-Inhibitor bzw. Placebo wurde zur Induktions- und Konsolidierungstherapie ebenso wie im Anschluss über zwölf Monate als Erhaltungstherapie gegeben.

Beim primären Endpunkt Gesamtüberleben, so Döhner, war der Vorteil durch den Flt3-Inhibitor deutlich und signifikant: Nach vier Jahren waren im Verumarm noch 51,4%, im Placeboarm 44,2% der Patienten am Leben (Hazard Ratio 0,77; p = 0,0074). Diese Überlegenheit des Inhibitors war bei allen Subgruppen von Flt3-Mutationen (Flt3-Internal Tandem Duplication (Flt3-ITD) mit hoher und geringer Expression sowie Mutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (Flt3-TKD) gleichermaßen zu sehen. Bei Patienten, die in der ersten Komplettremission eine allogene Stammzelltransplantation erhalten konnten und Midostaurin danach weiter als Erhaltungstherapie erhalten hatten, war der Vorteil mit einer Hazard Ratio von 0,61 noch ausgeprägter, während sich die beiden Therapievarianten bei den Patienten, die später transplantiert worden waren, bezüglich des Gesamtüberlebens nicht unterschieden. Die Therapie mit Midostaurin war gut verträglich: Die einzige Nebenwirkung vom Grad 3-4, die unter dem Inhibitor signifikant häufiger auftrat, war ein Hautausschlag bzw. schuppende Hautläsionen (13% vs. 8%; p = 0,02).

Das maximale Alter der Patienten in dieser Studie hatte bei 60 Jahren gelegen. Bereits vor Bekanntwerden der Ergebnisse hatte die deutsche AML-Studiengruppe (AMLSG) eine Phase-II-Studie gestartet, in der Patienten zwischen 18 und 70 Jahren ein ähnliches Protokoll einschließlich einer allogenen Stammzelltransplantation erhielten; im Gegensatz zur RATIFY-Studie wurde hier das Midostaurin kontinuierlich gegeben, um eine bessere Inhibition des Zielmoleküls zu erreichen. Zumindest gegenüber historischen Kontrollpatienten aus Studien der AMLSG verbesserte die Zugabe des Flt3-Inhibitors sowohl bei den 18-59- als auch bei dem 60-70-Jährigen signifikant das progressionsfreie Überleben.

Für Patienten mit neu diagnostizierter AML und aktivierenden Flt3-Mutationen, so Döhner, sollte die Kombination aus konventioneller Chemotherapie und Midostaurin künftig als Therapie in Erwägung gezogen werden.
jg
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