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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Dezember 2013

ALL: p21-aktivierte Kinase deaktiviert STAT5 - neuer Therapieansatz

Eine besonders aggressive Form der Leukämie ist die Akute Lymphatische Leukämie (ALL). Besonders häufig tritt diese Krebsart bei Kindern auf und ist zudem schwer zu behandeln. Forschende der Vetmeduni Vienna haben nun völlig neue Angriffspunkte für die Behandlung von Blutkrebserkrankungen entdeckt. An dem bereits gut erforschten Krebsprotein STAT5 fanden die WissenschafterInnen neue Möglichkeiten für die Entwicklung wirksamer Medikamente. Das Forschungsteam publizierte seine wissenschaftliche Arbeit, die auch für andere Krebsarten relevant werden könnte, im Journal Leukemia.

Proteine kommunizieren in der Krebszelle wie Staffelläufer im Wettbewerb. Mehrere Läufer reichen sich nacheinander einen Stab weiter, die sogenannten "Signale". So wird Information in der Zelle von Protein zu Protein weitergereicht. Das Resultat dieses Staffellaufs ist die Produktion von eigennützigen Faktoren, mit denen die Krebszelle ihr Überleben sichert. Es gilt, für die Entwicklung neuer Therapien diese Informationskaskaden zu unterbinden, um somit der Krebszelle den Garaus zu machen.
 

Abb.: Im linken Bild ist STAT5 aktiv und Krebszellen können wachsen. Rechts ist PAK gehemmt, STAT5 ist deshalb nicht mehr aktiv und die Krebszellen sterben ab.


Ein solcher für die Krebszelle essentieller Staffelläufer ist das Protein STAT5. Es ist bekannt, dass STAT5 bei vielen Krebserkrankungen überreagiert, die Signale unkontrolliert weiterleitet und somit schlussendlich für die überschießende Zellteilung von Krebszellen verantwortlich ist. Am Modell leukämiekranker Mäuse konnte bereits früher gezeigt werden, dass das Ausschalten von STAT5 die kranken Mäuse rasch wieder gesunden lässt. Daran lässt sich bereits die große Bedeutung dieses Proteins für die Krebszellen erkennen. Aber wie legt man diese Information nun auf den Menschen um?

STAT5 einbremsen

Das Forschungsteam um Veronika Sexl vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna hat das Krebsprotein STAT5 nun genauer untersucht. Am Beispiel der Leukämieerkrankung suchte das Team nach therapeutisch verwertbaren Angriffspunkten am Protein und konnte tatsächlich solche identifizieren. Das Abschalten zweier bestimmter Signale von STAT5 hatte zur Folge, dass Mäuse bedeutend später an Leukämie erkrankten als Artgenossen, deren Leukämiezellen nur das unveränderte STAT5 zur Verfügung stand. Einer dieser zwei therapeutisch relevanten Stellen kommt eine besondere Bedeutung zu: "Durch die Mutation der Stelle Serin779 ist es STAT5 nicht mehr möglich, seine Rolle als Staffelläufer zu erfüllen und in den Zellkern zu wandern. Somit ist die Wirkung von STAT5 unterbunden", so Hölbl-Kovacic, eine der ErstautorInnen der Publikation.

Staffellauf an mehreren Punkten unterbrechen

In einem groß angelegten Screening identifizierte die Co-Erstautorin Angelika Berger jenen Staffelläufer, der Serin779 übergeordnet ist. Das so genannte PAK (p21 aktivierte Kinase). Das bedeutet, dass PAK die Kontrolle über STAT5 hat und es aktiviert. Durch die Hemmung von PAK, wird folglich STAT5 deaktiviert und der Staffellauf unterbrochen. Die KrebsforscherInnen fanden zudem heraus, dass PAK auch dann noch aktiv ist, wenn die Krebszellen bereits mit dem derzeit üblichen Therapeutikum Imatinib behandelt wurden. Das bedeutet, dass ein potenzielles neues Medikament, das PAK angreift, auch gut in Kombination mit Imatinib verwendet werden könnte. Eine solche Strategie wäre in den Fällen von Bedeutung, in denen Krebszellen nicht mehr auf Imatinib reagieren, sozusagen "therapie-resistent" sind. PAK Kinasen stellen somit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt dar, der unabhängig von bisherigen Behandlungsmethoden ist.

STAT5 spielt bei vielen Krebserkrankungen eine Rolle

Angelika Berger erklärt: "Den PAK Kinasen hat man in der Krebstherapie bisher relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Sie könnten aber für ein breites Anwendungsgebiet von Nutzen sein. Alle Krebserkrankungen, bei denen STAT5 eine Rolle spielt, könnten über dieses System auf neue Art eingebremst werden. Das sind beispielsweise die Leukämien aber auch eine Reihe anderer Erkrankungen wie Brustkrebs oder Prostatakrebs."

Literaturhinweis:
"PAK-dependent STAT5 serine phosphorylation is required for BCR-ABL-induced leukemogenesis"
Angelika Berger, Andrea Hölbl-Kovacic, Jérôme Bourgeais, Veronika Sexl et al.
Journal Leukemia
http://www.nature.com/leu/journal/vaop/naam/abs/leu2013351a.html

Quelle: Veterinärmedizinische Universität Wien
 
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