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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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15. Oktober 2016

DGHO 2016

ALK-positives NSCLC: Ceritinib verlängert progressionsfreies Überleben bei ALK-resistenten Patienten

Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) mit einem Rearrangement des ALK-Gens (Anaplastische Lymphom-Kinase) sprechen gut auf Inhibitoren der ALK-Kinase an, allerdings tritt nach Behandlung mit dem Erstgenerationsinhibitor Crizotinib relativ rasch wieder eine Progression ein. Der Zweitgenerations-ALK-Inhibitor Ceritinib hat in der Phase-III-Studie ASCEND-5 in solchen Fällen hohe Wirksamkeit gezeigt, wie bei einem Pipeline-Symposium von Novartis bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Leipzig berichtet wurde. Außerdem findet sich in der Pipeline von Novartis eine ganze Reihe weiterer neuartiger Substanzen zur Behandlung von Lungentumoren.
In der ASCEND-5-Studie erhielten Patienten mit NSCLC und einem Rearrangement des ALK-Gens (ALK+ NSCLC), die zuvor bereits ein oder zwei Chemotherapie-Regimes und den ALK-Inhibitor Crizotinib bekommen hatten und danach wieder progredient geworden waren, randomisiert entweder den Zweitgenerations-ALK-Inhibitor Ceritinib oder eine Chemotherapie. Unter Ceritinib zeigte sich eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber der Chemotherapie von median 1,6 auf 5,4 Monate (Hazard Ratio 0,49; p < 0,001), die robust und gleichermaßen in einer ganzen Reihe von analysierten Subgruppen zu sehen war, so Dr. Martin Sebastian, Frankfurt. Der klinische Nutzen wurde zusätzlich bestätigt durch positive Ergebnisse für die Gesamtansprechrate (39,1% vs. 6,9%) und die Krankheitskontrollrate (76,5% vs. 36,2%).

Das Sicherheitsprofil von Ceritinib war vergleichbar mit dem, was in früheren Studien gefunden worden war; es wurden keine neuen, bisher unbekannten Nebenwirkungen beobachtet, und die auftretenden Toxizitäten waren durchwegs handhabbar. Insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen und Leberenzym-Erhöhungen müssen sorgfältig beobachtet und notfalls muss mit einer Reduktion der Dosis oder einer Therapieunterbrechung reagiert werden, so Sebastian.

Diese Resultate, so Sebastian, dürften Ceritinib als bevorzugte Therapieoption für Patienten mit ALK+, gegen Crizotinib resistentem NSCLC etablieren. Die Wirksamkeit von Ceritinib konnte er an einer 42-jährigen afrikanischen Patientin verdeutlichen, die in ihrer vierten Schwangerschaft mit zunehmender Dyspnoe und Fatigue aufgefallen war und bei der sich im März 2016 postpartal ein großer Perikarderguss und Pleuraergüsse gezeigt hatten. Nach Diagnose eines ALK+ NSCLC erfolgte unter der Primärtherapie mit Crizotinib über fünf Monate ein rascher Progress. Thorakale Schmerzen rechts korrelierten im August dieses Jahres mit einem großen Tumor im CT, der nach nur 26 Tagen Therapie mit 750 mg/d Ceritinib vollständig verschwunden war. Die Komplettremission hält derzeit (Anfang Oktober 2016) an.

Lediglich 1-2% der NSCLC, so Sebastian, weisen eine Mutation im BRAF-Gen auf, die aber mit einer sehr schlechten Prognose korreliert. In einer Phase-II-Studie lag die Ansprechrate von 57 solchen Patienten auf den BRAF-Inhibitor Dabrafenib und den MEK-Inhibitor Trametinib bei über 60%. Da aufgrund der Seltenheit in dieser Indikation eine Phase-III-Studie ausgeschlossen erscheint, wird die Zulassung dieser Kombination, die sich beim BRAF-mutierten Melanom schon bewährt hat, nun aufgrund dieser Fallserie beantragt.

Eine weitere seltene Aberration sind Mutationen oder Amplifikationen des Onkogens c-Met, die mit einer schlechten Prognose und insbesondere einer erworbenen Resistenz gegenüber EGFR-Inhibitoren einhergehen. Capmatinib, ein hochpotenter und selektiver Inhibitor von cMET, wird in der derzeit laufenden Phase-II-Studie in verschiedenen Kohorten von Patienten mit unterschiedlich starker Amplifikation von c-MET oder mit c-MET-Mutationen getestet. Die ersten Ergebnisse zeigen hohe Ansprechraten.

Novartis ist auch auf dem Gebiet der Immunonkologie aktiv: In frühen Entwicklungsstadien befindet sich eine Reihe von Substanzen, die auch bisher wenig bearbeitete Immuncheckpoint-Moleküle wie LAG-3, TIM-3 sowie Faktoren des Tumormicroenvironments als Zielstrukturen angreifen.
jg
Novartis
 
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