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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. Dezember 2015

AIO 2015: Neuzulassungen beim NSCLC

Die Dynamik in der Therapie des Lungenkrebses spiegelt sich in einer ganzen Reihe von Neuzulassungen innerhalb eines Jahres wider. Einen Überblick gab Prof. Jürgen Wolf, Köln, auf der letzten Herbsttagung der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in Berlin. Er ging auch darauf ein, wie in der klinischen Praxis mit diesen neuen Substanzen umgegangen werden sollte und stellte einen allgemeinen Algorithmus zur aktuellen Behandlung des NSCLC vor.

Den Start machte die Zulassung des neuen Angiogenesehemmers Nintedanib (Vargatef®) für die Secondlinetherapie des Adenokarzinoms in Kombination mit Docetaxel. Die Zulassung basiert auf der LUME-Lung-1-Studie (1). Diese große randomisierte Phase-III-Studie prüfte Docetaxel + Nintedanib vs. Docetaxel bei 1.314 vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC). Die meisten Patienten hatten ein Adenokarzinom, und in dieser Subgruppe konnte mit Nintedanib ein Überlebensvorteil erzielt werden (12,6 vs. 10,3 Monate, HR=0,75; p=0,0073). Damit, so Wolf, wurde der primäre Endpunkt erreicht, und Nintedanib ist eine zusätzliche Option für die Therapie des Adenokarzinoms ohne Treibermutation. Es sei ein konkurrierender Ansatz zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren als Chemotherapie-freie Alternative. Als spannend bezeichnete Wolf, dass jetzt auch die Kombination der Immuncheckpoint-Inhibitoren mit Nintedanib getestet werden soll.

Im März 2015 folgte die Zulassung von nab-Paclitaxel zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC in Kombination mit Carboplatin. Nab-Paclitaxel (nab-P) ist ein an Humanserum-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel. Die Zulassung basiert auf einer Phase-III-Studie an 1.052 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, in der nab-P + Carboplatin vs. sb(solvent-bound) Paclitaxel + Carboplatin in der Erstlinientherapie geprüft wurde (2). Primärer Endpunkt war die Ansprechrate (ORR). Dieser primäre Endpunkt wurde erreicht mit einer ORR von 33% zugunsten von nab-P vs. 25% unter sb-P (p=0,005). Laut Wolf sei hier vor allem zu beachten, dass mit nab-Paclitaxel signifikant weniger Toxizitäten aufgetreten sind (Neuropathie, Arthralgie, Myalgie) - insbesondere was die sehr unangenehmen Neuropathien anbelangt. Wolf bestätigte auch aus eigener Erfahrung, dass nab-Paclitaxel die weniger toxische Alternative zu sb-Paclitaxel ist und auch bei älteren Patienten und Patienten, bei denen besondere Befürchtungen wegen einer Neuropathie besteht, sicher. Zudem sei kein Lösungsmittel notwendig im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel und daher auch keine Prämedikation, was einen Vorteil in der klinischen Routine bedeutet.

Der „next generation“ ALK-Inhibitor Ceritinib (Zykadia®) wurde im Mai 2015 bei ALK-positivem NSCLC nach Progress auf Crizotinib zugelassen und zwar im beschleunigten Zulassungsverfahren basierend auf einer Phase-I- (n=163) und einer Phase-II-Studie (n=140) (ASCEND-1 und ASCEND-2) (3, 4). Die Zulassung basiert auf den Daten zu Crizotinib-resistenten Patienten aus beiden Studien - dies waren alle Patienten in ASCEND-2 und ein Teil der Patienten in ASCEND-1. Wolf: „Die Waterfall-Plots sprechen für sich und müssen nicht groß kommentiert werden“. Gastrointestinale Nebenwirkungen waren häufig, seien aber alle beherrschbar. Damit, so Wolf, ist Ceritinib neuer Standard für ALK-positive NSCLC-Patienten nach Crizotinib-Versagen. Crizotinib besitzt auch eine erstaunlich hohe ZNS-Wirksamkeit. Die intrakranielle Krankheitskontrollrate in den Studien lag bei 60-70%. Es werden Daten aus randomisierten Studien folgen, in denen der Vergleich mit Chemotherapie geprüft wird. Die Perspektive ist interessant, so Wolf, weil viele weitere ALK-Inhibitoren sich in der klinischen Entwicklung befinden und sich die Frage nach der Sequenz stellen wird.

Die Zulassung von Nivolumab (Opdivo®) für die Zweitlinientherapie des Plattenepithelkarzinoms erfolgte im Juli 2015 - und zwar unabhängig von der PD-L1-Expression. Sie basiert auf der Phase-III-Studie CheckMate 017, in die Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIb/IV ) mit Plattenepithelkarzinom-Histologie, Vortherapie mit einer Platin-basierten Chemotherapiedoublette nach Platin-Versagen eingeschlossen waren. Sie wurden randomisiert zu Nivolumab oder Docetaxel und behandelt bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die Überlebenskurven trennten sich von Anfang an, und da der Vorteil in der Nivolumab-Gruppe sehr groß war, musste die Studie vorzeitig abgebrochen werden. Der Unterschied im medianen OS zugunsten von Nivolumab betrug 3,2 Monate (9,2 vs. 6,0 Monate, HR=0,59; p=0,00025) bei einer ORR von 20% vs. 9%. Im letzten Studien-Update lag die Gesamtüberlebensrate nach 18 Monaten in der Nivolumab-Gruppe bei 28% vs. 13% mit Docetaxel. Die ORR von 20% weist laut Wolf darauf hin, dass in Hinblick prädiktiver Marker noch einige Arbeit geleistet werden muss.

Wolf erwähnte noch 3 FDA-Zulassungen, da spätestens auch bis November nächsten Jahres mit den entsprechenden EMA-Zulassungen zu rechnen sei. Diese sind: 1. AZD9291 (Osimertinib, Tagrisso®) beim EGFR T790M-positiven NSCLC nach Versagen eines ersten und zweiten EGFR-Inhibitors. 2. Nivolumab beim Adenokarzinom in der Secondline unabhängig von der PD-L1-Expression und 3. Pembrolizumab (Keytruda®) in der Secondline beim NSCLC (PD-L1-positive Tumore).

AZD9291 ist ein T790M-spezifischer Drittgenerations-EGFR-TKI. Die Zulassung durch die FDA basiert hier auf 2 Phase-II-Studien (AURAext. und AURA2). Sie gilt nur für NSCLC mit einer T790M-positiven erworbenen Resistenz auf Erst-/Zweitgenerations-EGFR-TKI. Das bedeutet, dass eine Re-Biopsie hier essentiell ist. Die Krankheitskontrollrate liegt bei 95%, das PFS bei 9,6 Monaten. D.h. es gibt fast keine Patienten mehr, die auf diese Substanz nicht ansprechen. Wolf: „Nach Zulassung wird AZD9291 nach Re-Biopsie Standard sein für die Patienten mit einer T790M-positiven erworbenen Resistenz auf Erst-/Zweitgenerations-EGFR-TKI.“ Auch hier folgen noch Daten aus einer randomisierten Studie.

Die Studie CheckMate 057 mit Nivolumab beim Nicht-Plattenepithel-NSCLC (Adenokarzinom) ist eine zu CheckMate 017 identische Studie. Auch hier zeigte sich ein 3-monatiger Überlebensvorteil mit Nivolumab (12,2 vs. 9,4 Monate) bei einem 1-Jahres-OS von 51% vs. 39% und einer ORR von 19% vs. 12%. Die Krankheitskontrollrate lag mit Nivolumab bei 17,2 vs. 5,6 Monaten mit Docetaxel. Somit sei offensichtlich, dass die Patienten, die ansprechen, dies auch langfristig tun, sagte Wolf. In dieser Studie war im Gegensatz zu CheckMate 017 die PD-L1-Expression prädiktiv - obwohl das nicht automatisch bedeutet, dass die Nicht-PD-L1-abhängigen nicht profitieren würden, betonte Wolf.

Die FDA-Zulassung von Pembrolizumab (Keytruda®) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, deren Krankheit nach anderen Therapien progredient ist, und deren Tumoren PD-L1 exprimieren, beruht auf der Keynote-001-Studie (5). Eine prospektiv definierte Subgruppe von 61 Patienten mit PD-L1-Expression (TPS > 50) erzielte mit Pembrolizumab ein medianes OS von 15,5 Monaten mit einer 6-Monats-Überlebensrate von 71,6%. Das Ansprechen war abhängig vom Grad der PD-L1-Expression.

Konsequenzen für die Praxis

Wolf stellte einen Algorithmus für die aktuellen Behandlungsoptionen des Lungenkarzinoms vor (Abb. 1). Die Trennung von Plattenepithelkarzinom und Nicht-Plattenepithelkarzinom sei nach wie vor sinnvoll. Jeder Patient mit einem Nicht-Plattenepithelkarzinom sollte vor der Erstlinienentscheidung auf EGF-Rezeptor, ALK-Translokation und ROS getestet sein. Beim EGFR-positiven NSCLC sollten die EGFR-TKI genutzt werden. Bei einem Patienten mit EGFR-positivem NSCLC im Rezidiv, muss re-biopsiert werden – denn falls der Tumor T790M-positiv ist, dann ist ein Drittgenerations-EGFR-TKI eine Option - der erste wird in Kürze zugelassen sein.

Abb. 1: Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Juni 2015).

Abb. 1: Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC (Juni 2015).



Bei Crizotinib-behandelten Patienten mit ALK-positivem NSCLC im Rezidiv ist eine Re-Biopsie nicht zwingend. Bei Patienten mit Adenokarzinomen und EGFR-, ALK- und ROS-Wildtyp sind, sollte man spätestens im Rezidiv auf andere Mutationen (BRAF, HER2, MET, RET) testen. Eine zusätzliche Option ist Docetaxel + Nintedanib und in den nächsten Monaten werden für diese Patienten auch Immuncheckpoint-Inhibitoren zur Verfügung stehen. Beim Plattenepithelkarzinom ist jetzt klar, dass die Chemotherapie in der Secondline nicht mehr Standard ist. Aktuell ist hier Nivolumab der neue Standard. Nivolumab und Pembrolizumab werden nach entsprechender Zulassung in Europa ein möglicher Standard für die Therapie des Adenokarzinoms sein. Im Fall von Pembrolizumab ist die Zulassung beim Adenokarzinom abhängig von der PD-L1-Expression. Nach Wolfs persönlicher Einschätzung wird die Bedeutung von PD-L1 als Biomarker von neuen genetischen Markern überrundet werden. Durch Kombinationstherapien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren kann möglicherweise die Wirksamkeit noch einmal gesteigert werden.

„Wir als Kliniker haben aktuell große Probleme damit, die Ergebnisse der einzelnen Studien mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren miteinander zu vergleichen“, sagte Wolf. Zur Bestimmung der PD-L1-Positivität werden verschiedene Testsysteme benutzt, unterschiedliche Antikörper, andere Scores – zum Teil werden nur Tumorzellen berücksichtigt und zum Teil auch immuninfiltrierende Zellen. Aktuell läuft in Deutschland ein Ringversuch, der von Köln aus koordiniert wird, mit dem Ziel, einen Score zu entwickeln, der es erlaubt, die Studienergebnisse besser miteinander zu vergleichen. Anfang 2016 ist Wolf zufolge mit ersten Ergebnissen zu rechnen. 

as
Symposium Thorakale Onkologie, im Rahmen der Herbsttagung der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO), 20.11.2015, Berlin
Literatur:

(1) Reck M, et al. Lancet Oncol 2014;15: 143-55.
(2) Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2012;30(17):2055-2062. 
(3) Shaw AT et al. N Engl J Med 2014; 370(13): 1189-1197.
(4) Mok T et al. ASCO 2015; Abstr. und Poster #8059.
(5) Garon EB, et al. N Engl J Med 2015; 372(21): 2018-28.

 
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