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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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30. November 2015

AIO 2015: Warum und wie G-CSF wirkt – eine animierte Reise ins Knochenmark

Zu einer animierten Reise ins Knochenmark lud der Immunologe Prof. Matthias Gunzer vom Universitätsklinikum Essen ein. Er erklärte anhand eines neuen Modells, wie der Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (G-CSF) die Neutrophilen aus dem Knochenmark mobilisiert und wie die Glykopegylierung auf zweifache Weise eine längere Verweildauer von Lipegfilgrastim im Blut bewirkt.

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Etwa 60% aller Leukozyten im Blut sind neutrophile Granulozyten – unter normalen Bedingungen. Das ändert sich bei einer Infektion. Dann werden Neutrophile in großer Zahl aus dem Knochenmark an den Ort der Entzündung rekrutiert, um dort den Infekt abzuwehren. Laut Gunzer gibt es dabei 2 wesentliche Fragen: 1. Wie gelingt es, Neutrophile über eine so lange Distanz zu rekrutieren? 2. Wie werden Neutrophile im Knochenmark nachgebildet?

Abb.: Neues Modell zur G-CSF-Funktion

Abb.: Neues Modell zur G-CSF-Funktion


G-CSF triggert 2 Signalwege

Der Schlüssel ist G-CSF – ein humanes Zytokin, das in den 70er Jahren identifiziert wurde. G-CSF bindet an den G-CSF-Rezeptor – einen sog. Typ-1-Zytokinrezeptor – der sich auf der Zielzelle befindet. Die Bindung an den Rezeptor führt zu einer Dimerisierung. „Das ist der entscheidende Moment, in dem das G-CSF-Signal gezündet wird“, so Gunzer. Denn daraufhin werden im Zellinneren 2 Signalwege aktiviert: 

Zum einen der JAK/STAT-Signalweg über die mit dem G-CSF-Rezeptor verbundenen JAK-Kinasen. Daraufhin bilden die STAT-Moleküle Dimere, die in den Zellkern wandern und zur Genexpression führen. Es handelt sich hierbei um einen langsamen Signalweg, dessen Aufgabe die Induktion der Neutrophilen-Reifung bei hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark ist, aber auch der Mobilisation von  Stammzellen ins periphere Blut.

Die zweite Signalkaskade, die über G-CSF getriggert wird, ist der MEK/ERK-Signalweg. Das ist ein schneller Signalweg, welcher der Notfallmobilisierung von Neutrophilen bei einer akuten Infektion dient. Innerhalb von Minuten bis Stunden kommt es zur erhöhten Zellmigration und Proteinsekretion.

Mobilisation der Neutrophilen aus dem Knochenmark

Die Neutrophilen sind im Knochenmark normalerweise fest verankert über den Chemokinrezeptor CXCR4, der an seinen Liganden SDF-1 auf der Stromazelle bindet. Vermutlich interagiert G-CSF genau an dieser Stelle und „schneidet“ den Neutrophilen frei, so dass er ins Knochenmarksblutgefäß auswandern kann.

Doch wie finden die Neutrophilen ihren Weg ins Blutgefäß? Aufschluss gab u.a. die intravitale Mikroskopie, bei der an lebenden, narkotisierten Mäusen die Neutrophilenmotilität und Zytokinbildung an tibialen Knochen untersucht wurde. Es zeigte sich, dass nach Gabe von G-CSF die Neutrophilen hoch aktiv sind und dass Thrombopoetin von Zellen in der Umgebung von Megakaryozyten sezerniert wird – vermutlich handelt es sich bei diesen "Bystander"-Zellen um Knochenmarksmakrophagen, sagte Gunzer. In Gegenwart von Thrombopoetin setzen die Megakaryozyten bei den Mäusen das Chemokin KC (Kreatinocyte Chemoattractant) frei. Das Analogon zu KC beim Menschen ist das Interleukin 8 (IL-8). Auch beim Menschen kann kurz nach Gabe von G-CSF ein IL-8-Anstieg gemessen werden. Beide Chemokine erhöhen die Neutrophilen-Motilität.

Neutrophile folgen dem Interleukin-8-Gradienten

Später nimmt die KC-Konzentration wieder sehr stark ab, für IL-8 gilt das Gleiche. Der Grund dafür ist die Bindung von IL-8  sowie KC an den Chemokinrezeptor CXCR2 auf den Neutrophilen. So entsteht ein IL-8- oder KC-Gradient, dem die Neutrophilen „folgen“ und auf diese Weise zum Blutgefäß gelangen. Genetisch veränderte Tiere, die keinen CXCR2-Rezeptor mehr bilden, können auch keine Neutrophilen mehr mobilisieren. Auch die Gabe von G-CSF ändert daran nichts.

Glykopegylierung schützt Lipegfilgrastim zweifach vor dem raschen Abbau

Die Halbwertszeit von normalem G-CSF (Filgrastim) beträgt ca. 1,5 Stunden. Für die relativ schnelle Elimination gibt es 3 Gründe: 1. Abbau des G-CSF-Rezeptor-Komplexes durch Neutrophile – das ist der Hauptmechanismus. 2. Die Elastasespaltung: Das G-CSF-Molekül hat eine Achillesferse – den sog. Loop. Dabei handelt es sich um einzelne Aminosäuren, die aus dem Molekül herausragen und an denen die Elastase angreifen kann. 3. Die renale Elimination. G-CSF hat ein Molekulargewicht von ca. 18 kD, und Moleküle dieser Größe werden sehr effizient von der Niere gefiltert. 

Durch Pegylierung bzw. Glykopegylierung kann der Abbau verzögert werden. Im Fall von Lonquex® ist über einen Kohlehydrat-Linker ein 20 kD großes Polyethylenglykol (PEG) an der Loop (an die Aminosäure Threonin 134) gebunden und schützt so diese vulnerable Stelle. Lonquex® ist deshalb sehr resistent gegen Elastasespaltung, sagte Gunzer. Bei anderen pegylierten G-CSF ist der Endterminus modifiziert und nicht der Loop. Durch das Anbinden dieser Struktur wird das G-CSF etwa doppelt so schwer (39 kD) und dies verhindert die renale Elimination. Beide Effekte – das Verhindern der Elastasespaltung und der renalen Elimination – bewirken die längere Verweildauer von Lipegfilgrastim im Blut. Lonquex® ist etwa 8 Tage lang im System nachweisbar. Pegfilgrastim ist etwa 16 Tage lang nachweisbar, was auf den ersten Blick widersprüchlich ist, da dieses G-CSF nicht gegen die Elastasespaltung geschützt ist. Dies, so Gunzer, liegt wahrscheinlich daran, dass die Neutrophilenzahlen unter Loquex® schon 1-2 Tage früher wieder deutlich ansteigen, so dass auch der G-CSF-Abbau durch die Neutrophilen schon einige Tage früher wieder in den Vordergrund tritt.

as
Frühstückssymposium Teva GmbH: G-CSF – warum und wie es wirkt. Eine animierte Reise ins Knochenmark. Im Rahmen der AIO-Herbsttagung am 21.11.2015 in Berlin.
 
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