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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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11. März 2015

AGO-Leitlinien 2015: Everolimus erhält erneut die höchste Empfehlung beim metastasierten Mammakarzinom

Nahezu alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom zeigen im Laufe der endokrinen Therapie eine Resistenz (1,2). Eine entscheidende Rolle bei der Resistenzentwicklung und Tumorprogression spielt die Überaktivierung des PI3KA/AKTB/mTORC-Signalweges (3,4,5,6,7). Um diese Resistenz zu überwinden und die Tumorproliferation zu hemmen, wird der mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) mit dem Aromatasehemmer (AI) Exemestan kombiniert. Dieser duale Wirkmechanismus hat sich in den letzten drei Jahren seit der Zulassung 2012 als eine Standardtherapieoption etabliert: Das zeigen die beiden Doppelplus-Empfehlungen der AGOD, die 2015 bereits zum dritten Mal in Folge vergeben wurden (8).

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Everolimus plus Exemestan ist zugelassen bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem, HR+, HER2E/neu-negativen Mammakarzinom ohne symptomatische viszerale Metastasierung, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht-steroidalen AI gekommen ist (9). Die AGO-Empfehlungen zu Everolimus plus Exemestan betreffen den Bereich "endokrine Therapie der postmenopausalen Patientin mit HER2/neu-negativem, metastasierten Mammakarzinom". Die Kombination erhielt erneut den höchsten Empfehlungsgrad "++" in der Erstlinie nach adjuvanter Behandlung mit einem nicht-steroidalen AI (bei Frührezidiv innerhalb von 12 Monaten; LoEF 1b, GRG A) (8). Haben die Patientinnen dagegen zuvor adjuvant Tamoxifen oder keine endokrine Therapie erhalten, vergibt die AGO das Doppelplus für Everolimus plus Exemestan in der Zweitlinie (8). Hier wurde der Oxford-Empfehlungsgrad (GR) sogar gegenüber dem Vorjahr auf "A" erhöht und damit die Evidenz noch höher bewertet (LoE unverändert 1 b).
 
Zusammenfassend sieht die AGO den Einsatz von Afinitor® bei Patientinnen mit frühem Rezidiv in der Erstlinie und bei Patientinnen mit spätem Rezidiv in der Zweitlinie.

Abb.: Empfehlung der AGO 2015 zum Einsatz von Everolimus plus Exemestan; in den AGO-Empfehlungen sind weitere Präparate mit diesem Empfehlungsgrad enthalten (Quelle: Adaptiert nach AGO Guidelines Breast, Version 2015.1D)
*    Nach Vortherapie mit zumindest einem nicht-steroidalen AI (metastasiert und/oder adjuvant)

 


Experten denken schon in der adjuvanten Therapie an Afinitor®

Welche Bedeutung die AGO der dualen endokrinen Therapie mit Everolimus beimisst, zeigt zudem ihre erneute Empfehlung, in der Erstlinientherapie bei zuvor adjuvant erfolgter Tamoxifengabe oder fehlender endokriner Therapie bevorzugt einen nicht-steroidalen AI einzusetzen - um eine spätere Therapie mit Everolimus nach Zulassungsstatus zu ermöglichen (8). Prinzipiell betont die AGO erneut, dass die endokrine Therapie beim metastasierten HR+ (oder unbekannten) Mammakarzinom die erste Behandlungsoption sein sollte - vor dem Einsatz einer Chemotherapie (8). Einzige Ausnahme: eine akute lebensbedrohliche Erkrankung.
 
Sehr gute Datenbasis aus BOLERO-2

Basis der AGO-Empfehlungen sind die sehr guten Ergebnisse der Phase-III-Studie BOLEROH-2: Die finale 18-Monatsanalyse hatte ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 11,0 Monaten für Everolimus plus Exemestan vs. 4,1 Monaten in der Vergleichsgruppe mit Placebo plus Exemestan ergeben (HRI=0,38; 95%-KIJ: 0,31-0,48; p<0,0001; zentrale Auswertung) (10). Erstlinienpatientinnen profitierten mit einem medianen PFS von 15,2 Monaten besonders (vs. 4,2 Monaten unter Placebo plus Exemestan; HR=0,32; 95%-KI: 0,18-0,57; retrospektive Subgruppenanalyse, zentrale Auswertung) (11). Jede zweite Patientin (51,3%) erzielte unter der Kombination mit Exemestan einen frühzeitigen und langanhaltenden Therapienutzen (vs. 26,4% unter Placebo plus Exemestan, p<0,0001) (10) und mehr als zwei Drittel der Patientinnen zeigten einen Rückgang in der Tumorlast (12). Darüber hinaus weist Everolimus ein gut etabliertes Verträglichkeitsprofil auf (10).
 
Experten betonen Bedeutung der zielgerichteten Therapie

Fünf deutsche BrustkrebsexpertenK haben 2014 einen Therapiealgorithmus (13) für die Behandlungsentscheidung beim fortgeschrittenen, HR+, HER2/neu-negativen Mammakarzinom nach endokriner Vortherapie entwickelt. Demnach ist die endokrine Behandlung - präferenziell mit Everolimus plus Exemestan - bei der asymptomatischen Patientin Mittel der Wahl. Hat die Patientin hingegen Symptome, sollte bei akuter vitaler Gefährdung auf die Chemotherapie nicht verzichtet werden. Ist sie symptomatisch, jedoch nicht akut vital bedroht, sehen die Experten die Behandlung mit Everolimus plus Exemestan - ggf. kombiniert mit zusätzlicher symptomatischer Therapie - als innovative und effektive Option an.
 
A: PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase.
B: AKT: Aktivierte Proteinkinase B.
C: mTOR: mammalian Target Of Rapamycin.
D: AGO: Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie.
E: HER2: Human Epidermal growth factor Receptor 2.
F: LoE: Level of Evidence, Teil des Oxford-Schemas zur Evidenzanalyse, http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/.
G: GR: Grade of Recommendation, Teil des Oxford-Schemas zur Evidenzanalyse, http://www.cebm.net/oxford-centre-evidence-based-medicine-levels-evidence-march-2009/.
H: BOLERO: Breast cancer trials of OraL EveROlimus.
I: HR: Hazard Ratio.
J: KI: Konfidenzintervall.
K: Experten in alphabetischer Reihenfolge: Prof. Dr. P. Fasching, Prof. Dr. E. Grischke, Prof. Dr. N. Harbeck, Prof. Dr. W. Janni, Dr. H.C. Kolberg.

Literaturhinweise:
(1) Normanno N et al.: NCI-Naples Breast Cancer Group. Mechanisms of endocrine resistance and novel therapeutic strategies in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2005; 12(4):721-747.
(2) Pink JJ et al.: Irreversible loss of the oestrogen receptor in T47D breast cancer cells following prolonged oestrogen deprivation. Br J Cancer 1996; 74(8):1227-1236.
(3) Burstein HJ et al.: Novel agents and future directions for refractory breast cancer. Semin Oncol 2011; 38(2): S17-S24.
(4) Johnston SR et al.: Clinical efforts to combine endocrine agents with targeted therapies against epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 and mammalian target of rapamycin in breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12:1061S-1068S.
(5) Schiff R et al.: Cross-talk between estrogen receptor and growth factor pathways as a molecular target for overcoming endocrine resistance. Clin Cancer Res 2004; 10:331S-336S.
(6) Fang L et al.: Targeted therapy in breast cancer: what's new? Swiss Med Wkly 2011; 141:w13231.
(7) Margariti N et al.: Overcoming breast cancer drug resistance with mTOR inhibitors. Could it be a myth or a real possibility in the short-term future? Breast cancer Res Treat 2011; 128:599-606.
(8) Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO): Guidelines Breast Version 2015. Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome: Endokrine und zielgerichtete Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Online unter: http://www.ago-Online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/ maerz2015/de/2015D_19_%20Endokrine_ und_zielgerichtete_Therapie_metastasiertes_Mammakarzinom.pdf
(9) Fachinformation Afinitor®; Stand: Mai 2014.
(10) Yardley DA et al.: Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR+ breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther 2013; 30:870-884.
(11) Beck JT, Hortobagyi GN, Campone M, et al.: Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2− advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat 2014; 143:459–467.
(12) Burris H et al.: Characterization of response to everolimus in BOLERO-2: A phase III trial of everolimus plus exemestane in postmenopausal women with HR+, HER2- advanced breast cancer. SABCS 2013, Poster #P2-16-17.
(13) Arnheim K: Fortgeschrittenes hormonrezeptorpositives, HER2-negatives Mammakarzinom: Überzeugende Daten zu Everolimus in Kombination mit Exemestan. Therapie aktuell zum Dtsch Ärztebl 2014; Heft 06 vom 07.02.2014.

Quelle: Novartis
 
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