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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. September 2014

ADO 2014: PD-1-Antikörper Pembrolizumab als neue Entwicklung in der Immunonkologie

Pembrolizumab ist der erste Antikörper gegen PD-1 (programmed death receptor-1), der in den USA zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen wurde. Die Zulassung erfolgte im beschleunigten Verfahren. Hoffnungsvolle Schemata für die Zukunft sind Kombinationstherapien mit Anti-PD-1-Antikörpern sowie Anti-PD-1-Antikörper in der adjuvanten Melanomtherapie.

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Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die körpereigene Immunantwort gegen das fortgeschrittene Melanom reaktiviert, indem er die Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Basis für die beschleunigte Zulassung von Pembrolizumab in den USA waren die vielversprechenden Ergebnisse der Phase-1b Studie KEYNOTE-001 sowie der große medizinische Bedarf (unmet medical need). Die Gesamtansprechrate in dieser Phase-1b-Studie (NCT01295827) bei 89 Patienten, die mit 2 mg/kg behandelt worden waren, betrug 24% (1 CR, 20 PR). Bei 86% (18/21) der Patienten mit objektivem Ansprechen war das Ansprechen zum Zeitpunkt der Auswertung anhaltend mit einer Dauer von 1,4 bis 8,5 Monaten. Bei 8 Patienten betrug die Ansprechdauer mindestens 6 Monate. Bei 14% (3/21) der Patienten war ein Tumorprogress aufgetreten (2,8; 2,9 bzw. 8,2 Monate nach dem initialen Ansprechen).

Nach der aktuellen S3-Leitlinie Melanom kann Patienten mit einem Primärtumor ≥2,0 mm und/oder Lymphknotenmetastasierung eine adjuvante Therapie mit Interferon alfa angeboten werden. Da Metaanalysen keinen signfikanten Unterschied zwischen den unterschiedlichen Interferondosierungen, Schemata und der Dauer der Interferontherapie zeigen, gibt es für die Interferon-Schemata keine klare Empfehlung mehr.

Den derzeitigen Theapiestandard in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms könnten einige laufende Studien verändern. Die größten Hoffnungen setzt man in der Adjuvanz auf  Anti-PD-1-Antikörper, Dabrafenib plus Trametinib, Vemurafenib, Ipilimumab und die MAGE-A3-Vakzine, berichtete Prof. Axel Hauschild, Kiel. Eine EORTC-Studie mit Pembrolizumab ist in Planung.

PD-L1 ist mit Interferon hochregulierbar, und möglicherweise wird eine Anti-PD-1-Antikörpertherapie dadurch noch wirksamer, so Hauschild. Aktuell rekrutiert eine Studie, die Sicherheit und Tolerabilität von Pembrolizumab + pegyliertes Interferon Alfa-2b und Pembrolizumab + Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder Nierenzellkarzinom untersucht (MK-3475-029/Keynote-29; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02089685).

Nach Anwendung von Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Ereignisse auf, wie z.B. Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose. Dr. Katharina Kähler, Kiel, wies darauf hin, dass eine Hypophysitis etwas häufiger bei älteren Patienten auftritt und mit einem längeren medianen Überleben assoziiert ist. Eine Autoimmun-Colitis kann zu einer Darmperforation führen, Kähler empfahl zu Einschätzung des Colitisrisikos eine Calprotectin-Untersuchung im Stuhl. Anti-PD-1-Antikörper sind besser verträglich als z.B. Ipilimumab, dennoch müssten die Patienten mit der gleichen Wachsamkeit versorgt werden, da jede Nebenwirkung, die unter Ipilimumab auftreten kann, prinzipiell - wenn auch seltener - unter PD-1-Antikörpern möglich ist.
as

Quelle: MSD-Satellitensymposium "Neue Entwicklungen in der Immunonkologie - Melanom damals und heute", 24. Deutscher Hautkrebskongress ADO, Frankfurt am Main, 12. September 2014
 
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