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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. September 2013

454 Sequencing Systeme verbessern molekulare Charakterisierung von Blutkrebs

Die Gensequenzierung im Hochdurchsatz (Next-Generation Sequencing, kurz NGS) öffnet der Bekämpfung von Leukämie neue Türen. Die zweite Phase der internationalen Studie "Interlaboratory Robustness of Next-Generation Sequencing" (IRON-II), an der über 25 Labore aus 14 Ländern teilnehmen, bereitet der Technologie den Weg für die künftige klinische Diagnostik. Beim IRON-II Investigator Meeting im Juli im Münchner Leukämie Labor GmbH (MLL) demonstrierten die Teilnehmer das Potenzial der GS Junior, GS FLX und GS FLX+ Systeme für die molekulare Charakterisierung unterschiedlicher Leukämiearten. Das könnte zukünftig die Diagnostik, die Therapiewahl und -kontrolle optimieren. Die herkömmliche Sanger-Sequenzierung ist gerade für Verlaufskontrollen nicht empfindlich genug.

Dr. Alexander Kohlmann, Abteilungsleiter Next-Generation Sequencing im MLL: "Die bei Leukämien entscheidenden Genmutationen sind mittlerweile zu weiten Teilen identifiziert. Jetzt konzentrieren wir uns auf die diagnostische Umsetzung, um diese molekularen Erkenntnisse für unsere Patienten zugänglich zu machen."

Während die erste IRON-Phase die Reproduzierbarkeit der Daten und die grundsätzliche Eignung von NGS in der klinischen Leukämieforschung bewies, wählte das IRON-Netzwerk für die zweite Phase 74 Leukämie-assoziierte Gene aus, deren Sequenzanalyse jetzt vereinfacht und standardisiert wird. Dafür wurden 22 verschiedene Oligonukleotid Primer-Platten entwickelt. Insgesamt testen die an IRON-II beteiligten Forscher 4200 Primer-Platten und werden die Ergebnisse bei der diesjährigen Tagung der American Society of Hematology im Dezember in New Orleans einreichen.

Die italienische Leukämieforscherin Dr. Simona Soverini von der Universität Bologna erläuterte während des zweitägigen Treffens das Potenzial der NGS-Systeme am Beispiel der chronischen myeloischen Leukämie (CML): Die Therapie mittels modernen Tyrosinkinaseinhibitoren kann zur Selektion von resistenten BCR-ABL1-Mutationen führen. Die klassische Sanger-Sequenzierung ist nicht in der Lage, den hohen Grad an genetischer Komplexität und Dynamik bei auftretender Resistenz gegen Tyrosinkinaseinhibitoren abzubilden, wohingegen "ultra-deep sequencing" einen vielversprechenden Ansatz für Patienten in dieser Situation darstellt und zur Verbesserung einer individuellen Therapie weiterentwickelt werden sollte (Soverini et al., Blood 2013).

Ergebnisse von anderen Arbeitsgruppen zeigten, dass die Hochdurchsatz-Sequenzierer von Roche Mutationen auch außerhalb bereits beschriebener "Hotspot" Genregionen finden und dass diese zusätzlichen Veränderungen auch eine prognostische Relevanz aufweisen (Weissmann S. et al., Leukemia 2013). Auch beim Nachweis von leukämischen Restzellen nach einer Behandlung hat sich NGS als sensitiver Assay erwiesen und wird momentan für akute Leukämien weiter verfolgt.

Klinische Labore schätzen an den Sequenziergeräten von Roche nicht nur die zuverlässige Datenqualität. So erklärte Dr. Paulo Campregher, Hämatologe am Albert-Einstein-Hospital in São Paulo, Brasilien, man habe sich vor allem wegen der langen Leseweite und der vorgefertigten Primer-Platten für ein 454 Sequencing System entschieden. Zur weiteren Validierung von NGS in der Routinediagnostik startet im Rahmen der IRON-Studie noch dieses Jahr ein internationaler Ringversuch zur Sequenzierung bei CML, den Prof. Dr. Andreas Hochhaus und Dr. Thomas Ernst vom Universitätsklinikum Jena koordinieren.

Die breite Anwendung von NGS in der klinischen Forschung erfordert neben standardisierten Arbeitsabläufen auch eine robuste Software zur Interpretation und zum Management der enormen Datenmengen. Mit GS AVA stellt Roche eine leistungsstarke Lösung zur Verfügung. Nelson Axelrod, Director Bioinformatics bei Roche 454 Life Sciences, führte in München zudem an, dass die Entwicklung einer Informatikplattform für Kliniken die wichtigste Differenzierung für alle zukünftigen Sequencing Plattformen sein wird. Auch Dr. Paul Schaffer, Vice President Roche Sequencing bei 454 Life Sciences, forderte die Teilnehmer des IRON-Meetings zum direkten Feedback auf, um Produkte entsprechend ihren Bedürfnissen entwickeln zu können, nicht nur für den Einsatz in der Onkologie. In jedem Bereich der Diagnostik, sagte Schaffer, werde die Hochdurchsatz-Sequenzierung zukünftig eine entscheidende Rolle spielen.

Literaturhinweis:
Weissmann S. et al., Leukemia. 2013 Jul 17. doi: 10.1038/leu.2013.218. [Epub ahead of print]
Soverini S et al., Blood. 2013 Jun 21. [Epub ahead of print]

 
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