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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. Juni 2018

Phase-I-Langzeitergebnisse für Antikörper-Wirkstoff-Konjugat DS-8201 bei Patienten mit HER2-exprimierenden Brust- und Magenkarzinomen sowie anderen soliden Tumoren

Daiichi Sankyo hat im Rahmen einer Oral Abstract Session auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, IL (Abstract 2501) Langzeitdaten der Phase I zur Sicherheit und Wirksamkeit von DS-8201 vorgestellt. 241 intensiv vorbehandelte Patienten mit HER2-exprimierendem Mamma-, Magen- und anderen soliden Karzinomen haben das in der Entwicklung befindliche, gegen HER2 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) DS-8201 in für die Dosisexpansionsphase empfohlenen Dosierungen von 5,4 mg/kg oder 6,4 mg/kg erhalten.
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Aus den aktuellen vorläufigen Ergebnissen einer Subgruppenanalyse von 34 Patientinnen mit intensiv vorbehandeltem HER2-niedrig-exprimierendem metastasierten Mammakarzinom (definiert als IHC2+/ISH- oder IHC 1+/ISH-Tumoren) geht hervor, dass mit DS-8201 eine bestätigte Gesamtansprechrate von 50,0% (17/34 Patientinnen) und eine Krankheitskontrollrate von 85,3% (29/34 Patientinnen) erzielt wurde. Die vorläufige Schätzung zur medianen Dauer des Ansprechens erreicht 11 Monate (95%-KI: k.A.), und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt 12,9 Monate (95%-KI: k.A.). Insgesamt 14 Patientinnen (41,2%) wurden zum Stichdatum der Datenanalyse, dem 18. April 2018, noch weiter behandelt.

„Die bisherigen gegen HER2 gerichteten Therapien waren bei der Behandlung metastasierter Mammakarzinome mit geringer HER2-Expression unwirksam“, erklärte Hiroji Iwata, MD, PhD, Vice Director und Chief of Breast Oncology im Aichi Cancer Center Hospital, Nagoya, Japan. „Auch wenn diese Ergebnisse von DS-8201 in der HER2-niedrig-exprimierenden Subgruppe in einem größeren klinischen Rahmen noch umfassender bestätigt werden müssen, sind die vorläufigen Daten dahingehend interessant, dass wir wahrscheinlich die Herangehensweise an HER2 als Zelloberflächen-Zielmolekül für die Präzisionsmedizin bei metastasiertem Brustkrebs neu überdenken müssen“, so Iwata.

In der aktualisierten vorläufigen Subgruppenanalyse von 99 Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom nach Vorbehandlung mit Ado-Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) (sowie Trastuzumab und Pertuzumab in den meisten Fällen), deren Wirksamkeitsdaten auswertbar waren, zeigte DS-8201 eine bestätigte Gesamtansprechrate von 54,5% (54/99 Patientinnen) sowie eine Krankheitskontrollrate von 93,9% (93/99 Patientinnen). Die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane PFS wurden noch nicht erreicht. Von 111 Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, die mindestens eine Dosis DS-8201 erhalten haben, wurde die Therapie bei 65 (55,1%) zum Stichdatum für die Datenanalyse noch weitergeführt.

Es wurden aktualisierte Sicherheitsdaten gesamthaft über alle Subgruppen der Phase-I-Studie berichtet. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (> 30%, alle Schweregrade) gehörten Übelkeit (68,9%), Appetitverlust (55,6%), Alopezie (36,1%), Erbrechen (34,9%) und Anämie (32,0%). Zu den unerwünschten Ereignissen vom Schweregrad 3, die bei ≥ 10% der Patienten auftraten, zählten eine erniedrigte Neutrophilenzahl (15,4%), Anämie (14,9%), erniedrigte Leukozytenzahl (12,4%) und erniedrigte Thrombozytenzahl (10,4%). Dreiundzwanzig Patienten (9,5%) brachen die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Zu ihnen zählten zehn (10) Ereignisse vom Schweregrad 5: Pneumonitis (4), Krankheitsprogression (2), interstitielle Lungenerkrankung (ILD) (1), Ileus (1), Aspirationspneumonie (1) und Pneumonie (1). Alle berichteten oder verdächtigen Fälle von ILD oder Pneumonitis werden gegenwärtig von einer unabhängigen ILD-Bewertungskommission geprüft.

„Diese aktuellen Ergebnisse stützen unser laufendes, breit angelegtes und umfassendes Entwicklungsprogramm, mit dem das Potenzial von DS-8201 bei HER2-niedrig-exprimierenden Mammakarzinomen, die etwa die Hälfte aller Brustkarzinome darstellen, sowie bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, bei dem immer noch ungedeckter Behandlungsbedarf besteht, untersucht wird“, erläuterte Antoine Yver, MD, MSc, Executive Vice President und Global Head, Oncology Research and Development, Daiichi Sankyo. „Unsere pivotale Studie der Phase II bei HER2-positivem metastasierten Brustkrebs läuft bereits und wir planen Phase-III-Studien bei HER2-niedrig-exprimierendem und HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom; in diesen soll untersucht werden, ob die intelligente Anwendung einer Chemotherapie mit DS-8201 eine wirksame Behandlungsoption bei Brusttumoren sein könnte, die eine unterschiedlich starke Expression von HER2 als Zelloberflächenantigen aufweisen. Ein ähnliches biologisches Paradigma wird in unseren laufenden Studien der Phase II zu DS-8201 bei Magen- und Kolorektalkarzinom untersucht.“

Subgruppenanalysen zu HER2-exprimierenden Magenkarzinomen und anderen soliden Tumoren

Zusätzlich zu den zwei Mammakarzinom-Subgruppen wurden aktualisierte vorläufige Ergebnisse auch für 2 weitere Subgruppenanalysen vorgestellt. In der Subgruppe mit 44 Patienten mit HER2-exprimierendem (definiert als IHC3+ oder IHC2+/ISH-) Magenkarzinom oder Adenokarzinom am gastroösophagealen Übergang, die mit Trastuzumab und Chemotherapie vorbehandelt waren, zeigte DS-8201 eine bestätigte Gesamtansprechrate von 43,2% (19/44 Patienten) und eine Krankheitskontrollrate von 79,5% (35/44 Patienten). Die vorläufigen Schätzungen erreichen 7,0 Monate (95%-KI: k.A.) bei der medianen Dauer des Ansprechens und 5,6 Monate (95%-KI: 3,0, 8,3) beim medianen PFS.

In der aktualisierten vorläufigen Analyse von 31 auswertbaren Patienten mit anderen HER2-exprimierenden soliden Tumoren, wie Kolorektalkarzinom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, zeigte DS-8201 eine bestätigte Gesamtansprechrate von 38,7% (12/31 Patienten) und eine Krankheitskontrollrate von 83,9% (26/31 Patienten). Die vorläufigen Schätzungen für die mediane Dauer des Ansprechens erreichen 12,9 Monate (95%-KI: 2,8, 12,9) und 12,1 Monate (95%-KI: 2,7, 14,1) für das mediane progressionsfreie Überleben.

Medizinischer Bedarf bei HER2-exprimierenden Mamma- und Magenkarzinomen

HER2, ein wachstumsförderndes Tyrosinkinase-Rezeptor-Protein, das sich auf der Oberfläche mancher Krebszellen befindet, wird in etwa einem von fünf Fällen von Mamma- oder Magenkarzinom überexprimiert und steht in Zusammenhang mit einem aggressiven Krankheitsverlauf (1,2). Für die Einstufung als HER2-positiv werden Tumorzellen in der Regel mit einer der folgenden zwei Methoden untersucht: Immunhistochemie (IHC) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) (1,3). Die IHC-Untersuchungsergebnisse werden als 0, IHC1+, IHC2+ oder IHC3+ dargestellt (1,3). Der Befund IHC3+ gilt als HER2-positiv (1,3). IHC2+ ist grenzwertig und wird in der Regel durch eine positive FISH-Untersuchung bestätigt (1,3).

Bis heute sind hinsichtlich des HER2-exprimierenden metastasierten Mammakarzinoms noch mehrere medizinische Bedarfslücken zu schließen. Viele HER2-positive Tumoren schreiten soweit fort, dass keine der aktuell zugelassenen, gegen HER2 gerichteten Therapien mehr in der Lage ist, die Krankheit zu kontrollieren; auch gibt es derzeit keine Standardtherapie für HER2-positive Tumoren nach Behandlung mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 (4). Darüber hinaus gibt es auch keine gegen HER2 gerichteten Therapien, die für HER2-niedrig-exprimierende Tumoren (IHC2+/FISH- oder IHC1+) indiziert sind.

Auch das HER2-exprimierende Magenkarzinom ist ein therapeutischer Bereich, bei dem weiterhin medizinischer Bedarf besteht, da in der Behandlung dieser Erkrankung nur begrenzte Fortschritte erzielt wurden, was im Wesentlichen der genetischen Komplexität und Heterogenität zuzuschreiben ist (5). Gegenwärtig gibt es für Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenen Magenkarzinom nach einer Behandlung mit Trastuzumab keine zugelassenen, gegen HER2 gerichteten Therapieoptionen.

Informationen zur Phase-I-Studie mit DS-8201

In dieser offenen, zweiteiligen Studie der Phase I wird DS-8201 derzeit bei Patienten mit fortgeschrittenen/nicht resektablen oder metastasierten soliden Tumoren untersucht, die gegenüber der Standardbehandlung refraktär oder intolerant sind oder für die es keine Standardtherapie gibt. Das primäre Ziel der Dosiseskalationsphase der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von DS-8201 und die Ermittlung der maximal verträglichen Dosis. Daten aus diesem Teil der Studie wurden im Lancet Oncology veröffentlicht (6).

Im zweiten Teil der Dosisexpansion der Phase-I-Studie wird DS-8201 Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mamma- oder Magenkarzinom, HER2-niedrig-exprimierendem Mammakarzinom und anderen HER2-exprimierenden oder mutierten soliden Tumoren verabreicht. Derzeit werden in den USA und in Japan Patienten in die beiden Brustkrebskohorten und in die Kohorte mit HER2-exprimierenden soliden Tumoren aufgenommen. Weitere Informationen über die Studie finden Sie auf ClinicalTrials.gov.

Informationen zu DS-8201

DS-8201 ist das führende Produkt der ADC-Forschungsaktivitäten von Daiichi Sankyo Cancer Enterprise. ADCs sind zielgerichtete Krebsmedikamente, die eine zytotoxische Chemotherapie (Payload) direkt zu den Krebszellen bringen; diese ist über ein Linkermolekül an einen monoklonalen Antikörper gekoppelt, welcher wiederum an eine spezifische Zielstruktur (Target) bindet, die auf Krebszellen exprimiert wird. DS-8201, entwickelt mit der Daiichi Sankyo eigenen ADC-Technologie, ist ein intelligentes Chemotherapeutikum, bestehend aus einem humanisierten HER2-Antikörper, der über einen Tetrapeptid-basierten Linker mit einer neuartigen Topoisomerase-I-Hemmer-Payload verbunden ist. DS-8201 ist so konzipiert, dass es die antineoplastische Substanz direkt in das Innere der Krebszelle einbringt und die systemische Exposition gegenüber der zytotoxischen Payload (oder Chemotherapie) im Vergleich zu den auf üblichem Wege verabreichten Chemotherapien reduziert.

DS-8201 befindet sich derzeit in Nordamerika, Europa und Asien in der zulassungsrelevanten klinischen Entwicklung der Phase II für HER2-positives, nicht resektables und/oder metastasiertes Mammakarzinom, welches gegenüber T-DM1 resistent oder refraktär ist (DESTINY-Breast01); in Japan und Südkorea in der zulassungsrelevanten Phase II-Entwicklung für HER2-positives fortgeschrittenes Magenkarzinom, welches gegen Trastuzumab resistent oder refraktär ist (DESTINY-Gastric01); in Nordamerika, Europa und Japan in der Phase II-Entwicklung für HER2-exprimierendes fortgeschrittenes Kolorektalkarzinom; in Nordamerika, Europa und Japan in der Phase-II-Entwicklung für nicht resektables und/oder metastasiertes, nicht plattenepitheliales, HER2-überexprimierendes oder HER2-mutiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) sowie in den USA und Japan in der Phase-I-Entwicklung für weitere HER2-exprimierende fortgeschrittene/nicht resektable oder metastasierte solide Tumoren.

DS-8201 wurde von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA der Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy) zuerkannt für Patienten mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die mit Trastuzumab und Pertuzumab vorbehandelt waren und bei denen die Krebserkrankung nach Ado-Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) progredient war; außerdem wurde der Fast-Track-Status zugesprochen für die Behandlung von HER2-positivem nicht resektablem und/oder metastasiertem Mammakarzinom bei Patienten, bei denen es nach Vorbehandlung mit gegen HER2 gerichteten Therapien, darunter T-DM1, zu Progression kam. DS-8201 erhielt auch den SAKIGAKE-Status des japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) zur Behandlung von HER2-positivem fortgeschrittenem Magenkarzinom oder Karzinom am gastroösophagealen Übergang.

DS-8201 ist ein in der Entwicklung befindliches Präparat, das noch in keinem Land und für kein Anwendungsgebiet zugelassen wurde. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind noch nicht hinreichend belegt.
Quelle: Daiichi Sankyo
Literatur:

1.  American Cancer Society. Breast Cancer Overview. 2016.
2.  American Cancer Society. Targeted Therapies for Stomach Cancer. 2017.
3.  American Cancer Society. Tests for Stomach Cancer. 2017.
4.  NCCN Guidelines. Breast Cancer. Version 2.2017.
5.  Lordick F, et al. Cancer Treatment Reviews. 2014. 40(6): 692-700
6.  Doi T, et al. Lancet Oncology. November 2017; 18: 1512-22.
 
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