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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Mai 2018

Herausforderungen und Perspektiven in der Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms

Für Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC) besteht ein hoher Bedarf an neuen, wirksamen Therapien, denn in den letzten 3 Jahrzehnten wurde hier kein substanzieller Fortschritt erzielt. Eine mögliche neue Therapieoption könnte künftig − neben sich in der Erprobung befindlichen Immuntherapien − das Antikörper-Toxin-Konjugat Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T) eröffnen, das sich derzeit in der klinischen Entwicklung befindet. Die Hintergründe und Studienlage diskutierten Experten unter dem Vorsitz von Prof. Dr. med. Michael Thomas, Heidelberg, und Prof. Dr. med. Martin Wolf, Kassel, während des AbbVie-Symposiums „Herausforderungen und Perspektiven in der Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms“ im Rahmen des 59. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP).
„Die Behandlungsoptionen beim SCLC sind in den letzten Jahrzehnten weitestgehend unverändert geblieben“, so Prof. Dr. med. Wolfgang Schütte, Halle/Saale. Nach wie vor ist die Chemotherapie − meist (Cis- oder Carbo-) Platin + Etoposid –  die Erstlinientherapie der Wahl (1). Zwar spricht das SCLC initial gut auf diese platinhaltigen Kombinationen an, in der Regel kommt es danach aber schnell zum Progress (1). Die Weiterentwicklung der Chemotherapie zwischen 1970 und 2000 führte für Patienten im fortgeschrittenen Stadium (Extensive Disease, ED) nur zu einer geringen Verbesserung der Gesamtüberlebensraten (2). Auch eine Erhaltungstherapie mit Zytostatika oder eine Dosisverdichtung verlängern bei diesen Patienten das Gesamtüberleben nicht (1,3).
 
Bei Patienten im Limited Disease (LD)-Stadium kann eine prophylaktische Hirnbestrahlung (prophylactic cranial irradiation, PCI) einen zusätzlichen Überlebensvorteil bieten (1). Ob auch Patienten mit ED-SCLC von einer PCI profitieren können, ist hingegen sehr umstritten (1). Sinnvoll könne laut Schütte dagegen die thorakale Bestrahlung sein, wenn der Patient gut auf die Chemotherapie angesprochen hat und einen guten Allgemeinzustand aufweist.
 
Nach einem Progress unter Chemotherapie sind die weiteren Optionen bei ED-Patienten sehr eingeschränkt. In der Zweitlinientherapie kommen je nach Dauer der therapiefreien Zeit Topotecan, eine Kombinationstherapie oder die Wiederholung der Erstlinientherapie zur Anwendung (1). Für Patienten mit Progress nach < 3 Monaten bestehen keine allgemeinen Therapieempfehlungen. Sie erhalten individuelle Therapien (1).
 
Hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen

Jenseits der Zweitlinientherapie fehlen für SCLC-Patienten wirksame Behandlungsoptionen (1). Auch zielgerichtete Therapieoptionen, wie sie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mittlerweile Standard sind, zeigten beim SCLC bisher nicht den erwünschten Effekt (1). Insbesondere für Patienten mit Extensive Disease (ED)-SCLC, die mit 67% einen Großteil der diagnostizierten Fälle ausmachen, besteht somit ein hoher Bedarf an neuen wirksamen Therapieoptionen. „Wir hoffen, dass wir in den nächsten Jahren unseren Patienten mehr Behandlungsoptionen bieten können“, so Schütte.
 
DLL3 als Rationale für neue Therapieoptionen

Mit dem Protein DLL3 (Delta-like 3) wurde ein Biomarker identifiziert, der erstmals einen Ansatzpunkt für eine gezielte SCLC-Therapie bieten kann (4). DLL3 ist ein Inhibitor des NOTCH-Signalwegs (5). NOTCH reguliert während der Lungenentwicklung die Differenzierung zu neuroendokrinen oder epithelialen Zellen (4,6). Bei neuroendokrinen Tumoren wirkt der NOTCH-Signalweg als Tumorsuppressor, er ist aber bei SCLC häufig unterdrückt. In einem Wechselspiel verschiedener Regulatoren wird in der Konsequenz die Expression von DLL3 erhöht. Da DLL3 seinerseits ein Inhibitor von NOTCH ist, setzt eine Spirale ein, in der die aberrante Signaltransduktion erhalten und weiter verstärkt wird. „Zudem kommt es zu einer abberranten Expression auf der Zellmembran. Damit erscheint dort eine Antigen-Struktur, die spezifisch für den Therapieansatz mit ROVA-T genutzt wird“, so Thomas.
 
Bei mehr als 70% der SCLC-Tumoren wird DLL3 nicht nur in der Zelle, sondern auch auf der Zelloberfläche exprimiert (4). Dies könnte genutzt werden, um SCLC-Zellen gezielt anzugreifen, wie z.B. mit dem Antikörper-Toxin-Konjugat Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T) (4): Der Antikörperanteil von Rova-T bindet an DLL3 auf der Oberfläche von Tumorzellen. Rova-T wird internalisiert und in späten Endosomen erfolgt die Abspaltung des Toxins Pyrrolobenzodiazepin (PBD) vom Antikörper durch Cathepsin B, wodurch das Toxin in der Zelle freigesetzt wird. Die PBD Dimere gelangen in den Zellkern, wo sie erhebliche DNA-Schädigungen verursachen, welche dann zur Apoptose der Tumorzellen führen können (4).
Quelle: AbbVie
Literatur:
(1)   https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-kleinzellig-sclc/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff: April 2018
(2) Alvarado-Luna G et al. (2016) Treatment for small cell lung cancer, where are we now?-a review. Transl Lung Cancer Res 5(1):26–38. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2016.01.13
(3) Ardizzoni A et al. (2002) Standard versus intensified chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support in small-cell lung cancer. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer-Lung Cancer Group Phase III Trial-08923. J Clin Oncol 20(19):3947–3955. doi:10.1200/JCO.2002.02.069
(4) Saunders LR et al. (2015) A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Sci Transl Med 7(302):302ra136. doi:10.1126/scitranslmed.aac9459
 
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