Montag, 11. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
22. November 2017 Seite 1/2

Ovarialkarzinom: Welche Patientinnen profitieren von der PARP-Inhibition?

Die antitumorale Wirksamkeit von Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom beruht auf der Störanfälligkeit von Ovarialkarzinomzellen bei der DNA-Reparatur. Als Monotherapie zeigte sich der erste verfügbare Vertreter Olaparib bei Ovarialkarzinomen mit Mutationen der BRCA-Gene bislang als am wirksamsten. Dagegen konnte eine Erhaltungstherapie mit Niraparib in einer Phase-III-Studie bei Frauen mit rezidiviertem hochgradig serösen und platinsensitiven Ovarialkarzinom das progressionsfreie Überleben  (PFS) und das chemotherapiefreie Intervall unabhängig vom Vorliegen einer BRCA-Mutation oder einer HRD-Positivität signifikant verlängern. 3 weitere Substanzen – Rucaparib, Veliparib und Talazoparib – befinden sich derzeit in unterschiedlichen Stadien der klinischen Prüfung. Einen Überblick über die derzeitigen Möglichkeiten der PARP-Inhibition beim rezidivierten Ovarialkarzinom lieferte ein Übersichtsvortrag von Prof. Eugen Ruckhäberle, Düsseldorf, in der wissenschaftlichen Sitzung zum Ovarialkarzinom bei der DGHO-Jahrestagung 2017 in Stuttgart.
Anzeige:
 
 
„PARP-Inhibition und BRCA-Mutation sind im Moment ein „hot topic“ und das Thema wird uns in den nächsten Jahren sicherlich sogar noch mehr beschäftigen“, konstatierte Ruckhäberle in seinem Überblick über die derzeit zugelassenen oder sich in klinischer Prüfung befindlichen PARP-Inhibitoren. In Deutschland ist neben Olaparib soeben auch Niraparib zugelassen worden. In den USA besitzen mit Olaparib, Niraparib und Rucaparib derzeit 3 PARP-Inhibitoren eine Zulassung beim Ovarialkarzinom.

Prinzipien der PARP-Inhibition

Am meisten profitieren Patientinnen mit einer BRCA-Mutation (somatisch oder Keimbahn) von PARP-Inhibitoren. „Beim high-grade serösen Ovarialkarzinom haben wir eine Mutationsrate von mindestens 20%. Deshalb stellt heute jedes high-grade seröse Ovarialkarzinom eine Indikation für die BRCA-Testung dar“, erklärte Ruckhäberle und ergänzte: „Neben der BRCA-Mutation ist es wahrscheinlich noch ein bisschen mehr, das zum Funktionieren eines PARP-Inhibitors führt“. Auch Frauen ohne BRCA-Mutation (BRCA-Wildtyp) könnten von der PARP-Inhibition profitieren, v.a. Patientinnen mit hochgradig serösen Karzinomen und einer homologen Rekombinationsdefizienz („HRD-Positivität“). Meist aktiviert durch Chemo- oder Strahlentherapie entstehen DNA-Einzelstrangbrüche, an denen es dann zur Anlagerung der PARP-Proteine kommt, so dass die Einzelstrangbrüche repariert werden können. Durch den Einsatz von PARP-Inhibitoren wird bei BRCA-Mutationsträgerinnen die Reparatur der Einzelstrangbrüche unterbunden. Bei einer homologen Rekombinationsdefizienz können in replizierenden Zellen Doppelstrangbrüche durch die homologe Rekombination ebenfalls nicht repariert werden. „Wenn neben einer Unterbindung des ersten Reparaturmechanismus, also der Reparatur durch das PARP-Enzym, auch noch ein Defekt im zweiten Reparaturmechanismus, der homologen Rekombination, stattfindet, dann kommt es zur Apoptose der Tumorzelle“, erklärte Ruckhäberle. Ein wichtiger Punkt sei dabei die PARP-Trapping Potenz des PARP-Inhibitors, mit der der PARP-Inhibitor die feste Bindung des PARP-Enzyms an die Doppelhelix bewirkt und so die DNA-Reparatur und -Replikation verhindert.
 
PARP-Inhibition – wann und wie?


Für Therapeuten wichtige Fragestellungen sind mögliche Unterschiede zwischen den PARP-Inhibitoren, die richtige Therapielinie sowie die Frage, ob eine Mono- oder eine Kombinationstherapie den optimalen Einsatzbereich darstellt. „Die Erhaltungstherapie wird - wie bei einer chronischen Erkrankung – auch beim Ovarialkarzinom zum Standard werden“, prognostizierte Ruckhäberle.

Die derzeit klinisch untersuchten Substanzen Veliparib, Olaparib, Rucaparib, Niraparib und Talazoparib unterscheiden sich hinsichtlich ihrer PARP-Inhibitions- und PARP-Trapping-Potenz, wobei Talazoparib beim Ovarialkarzinom am schlechtesten untersucht sei, berichtete Ruckhäberle. „Olaparib, Rucaparib und Niraparib liegen relativ nahe beieinander. Unterschiede ergeben sich jedoch in ihrer Dosierung.“

Olaparib – Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit BRCA-Mutation

Olaparib, der erste zugelassene Vertreter der PARP-Inhibitoren, ist ein oraler potenter PARP1-, 2- und 3-Inhibitor mit einer mäßigen PARP-Trapping Potenz. In einer Phase-II-Studie bei Frauen mit rezidiviertem platinsensitiven Ovarialkarzinom verlängerte die Erhaltungstherapie mit Olaparib gegenüber Plazebo das mediane PFS signifikant von 4,8 auf 8,4 Monate (HR: 0,35; p<0,001). Die Frauen mit im Median 3 Vortherapien hatten vor Studienbeginn mindesten 4r Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie erhalten und eine partielle oder komplette Remission erzielt. Im Olaparib-Arm hatten 22,8% eine BRCA-Mutation (1). Retrospektive Analysen bestätigten, dass Patientinnen mit BRCA-Mutation am meisten von dem PARP-Inhibitor profierten: Das mediane PFS war bei Frauen mit Keimbahn- oder Tumor-BRCA-Mutation mit 11,2 Monaten signifikant länger als bei den Frauen dieser Subgruppe, die Plazebo bekommen hatten (4,3 Monate; HR 0,18; p<0,0001) (2). In der Population mit BRCA-Mutation war durch die Olaparib-Erhaltungstherapie auch das mediane Gesamtüberleben von 30,2 auf 34,9 Monate verlängert (HR: 0,62; p=0,025) (3). Auch die auf dem Jahrestreffen 2017 der Society of Gynecologic Oncology (SGO) vorgestellte SOLO2/ENGOT-Ov21-Studie zeigte eine hochsignifikante Verlängerung des medianen PFS für Frauen mit BRCA-Mutation (4). „Das eine Problem, das wir mit Olaparib haben, ist die Hämatotoxizität, allen voran die Anämie und die Neutropenie. Eine schwere Anämie, also mindestens Grad 3, hatten 19,5% der Frauen in der Olaparib-Gruppe – das ist etwas, das uns beschäftigt. Die Neutropenie haben wir gut im Griff“, berichtete Ruckhäberle. Mittlerweile gebe es Untersuchungen, die zeigten, dass PARP-Inhibitoren möglicherweise auch Einfluss auf gesunde Zellen haben können. Vor diesem Hintergrund müsse man auch die Rate an myelodysplastischen Syndromen (MDS) und akuten myeloischen Leukämien (AML), die in der SOLO2-ENGOT-Ov21-Studie bei 2,1% lag, im Auge behalten, so Ruckhäberle weiter. Allerdings waren im Plazebo-Arm ebenfalls 4% Zweitmalignome zu verzeichnen. Andere, nicht-hämatologische Toxizitäten seien nur gering ausgeprägt.

Eine Phase-II-Studie, die Olaparib als Monotherapie bei Patienten mit BRCA1/2-Keimbahnmutation und verschiedenen rezidivierten Tumoren (Ovarial-, Mamma-, Pankreas- und Prostatakarzinome) untersucht hatte, führte zur FDA-Zulassung für die Monotherapie mit Olaparib bei Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom und BRCA1/2-Keimbahnmutation mit mindesten 3 Vortherapien (5). Die Plazebo-kontrollierte, doppelblinde ENGOT/GCIG Phase-III-Studie PAOLA-1 vergleicht die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Olaparib (2 x 300 mg täglich für bis zu 2 Jahre) mit Bevacizumab plus Plazebo bei Patientinnen mit fortgeschrittenem high-grade serösem Ovarialkarzinom, die eine platinbasierte Erstlinienchemotherapie in Kombination mit Bevacizumab bekommen und darauf partiell oder komplett angesprochen haben. „Die Studie, die sehr schnell zu Ende rekrutiert hat, soll also die Frage beantworten, ob wir in der Erstlinie Bevacizumab als Erhaltungstherapie geben sollen oder Bevacizumab plus Olaparib“, erklärte Ruckhäberle.


Niraparib – Erhaltungstherapie unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus

Mit Niraparib steht der zweite PARP-Inhibitor ab Dezember 2017 auch in Deutschland zur Verfügung, nachdem die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA am 20.11.17 die Zulassung von Niraparib als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensitiven, gering differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose, die sich unter einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden, erteilt hat.

„Niraparib ist ein hoch selektiver, oraler Inhibitor von PARP1 und 2 mit einer mäßigen, mit Olaparib vergleichbaren PARP-Trapping Potenz“, erläuterte Ruckhäberle. Mit Bezug auf die Daten der ENGOT-OV16/NOVA-Studie, die eine Erhaltungstherapie mit Niraparib bei Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom und partiellem oder kompletten Ansprechen auf eine platinbasierte Chemotherapie untersucht hatte, sagte Ruckhäberle: „Die NOVA-Studie, die eine signifikante Verlängerung des PFS in allen Subgruppen, also auch bei Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation, gezeigt hat, hat für uns erstmal neue Fragen aufgeworfen“. Besonders interessant an der Studie sei, dass auch die Gruppe der Nicht-Mutationsträgerinnen (BRCA-Keimbahnmutation) eingeschlossen und auf HRD-Defekte hin getestet wurden. „Dann konnte man schauen, wie sich die Ergebnisse zwischen den Frauen mit Rekombinationsdefekten und denen ohne HRD-Defizienz unterscheiden“. Die Ergebnisse der Erstanalyse wurden 2016 im New England Journal of Medicine publiziert (6). Bei den Frauen mit BRCA-Keimbahnmutation verlängerte Niraparib das PFS hochsignifikant von 5,5 Monaten unter Plazebo auf 21,0 Monate (HR=0,27; p<0,001). Auch bei den Frauen ohne-BRCA Keimbahnmutation wurde eine signifikante Verlängerung des PFS beobachtet (9,3 Monate unter Niraparib vs. 3,9 Monate unter Plazebo, HR: 0,45; p<0,001). „Mit Niraparib haben wir einen PARP-Inhibitor, den wir bei allen Patientinnen einsetzen können. Wir müssen uns aber klar machen, dass wir zwar eine signifikante Verlängerung des PFS erzielen, aber bei weitem nicht in dem Maße wie bei den Frauen mit BRCA-Keimbahnmutation“, kommentierte Ruckhäberle. Und noch eine weitere Erkenntnis habe die Studie ergeben: Bei den Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation, bei denen aber ein Rekombinationsdefekt vorliegt, war die durch Niraparib erzielte Verlängerung des PFS mit 12,9 Monaten vs. 3,8 Monaten unter Plazebo (HR:0,38, p<0,001) größer als bei dem Kollektiv, bei dem gar keine Mutation (HRD-negativ und non-gBRCA) vorliegt. „Dennoch war der Vorteil nicht ganz so stark wie bei den Frauen mit BRCA-Keimbahnmutation. Ich denke, das sind interessante Daten“, kommentierte Ruckhäberle.

Im Frühjahr 2017 wurde auf dem SGO Annual Meeting on Women`s Cancer die Auswertung der sekundären Endpunkte der NOVA-Studie präsentiert (7). Auch das Chemotherapie-freie Intervall und die Zeit bis zum Therapieversagen wurden durch die Erhaltungstherapie mit Niraparib ebenfalls in allen 3 Subgruppen signifikant positiv beeinflusst, wie Ruckhäberle berichtete.

Das in der NOVA-Studie beobachtete Nebenwirkungsprofil von Niraparib ist ähnlich wie das von Olaparib. Allerdings müsse man die Rate von 8,2% an Frauen mit Grad 3/4 Bluthochdruck im Auge behalten, so Ruckhäberle. „Wir kennen das von Bevacizumab, das muss und kann man behandeln.“ Nach den Dosisanpassungen in den ersten 3 Zyklen wurde kein Bluthochdruck von Grad 3 oder 4 mehr beobachtet. Zweitmalignome (MDS, AML) traten bei 1,4% der mit Niraparib behandelten Frauen und bei 1,1% der mit Plazebo behandelten Patientinnen auf. Für Ruckhäberle „kein Grund zur Panik, nur für erhöhte Aufmerksamkeit.“

Platinsensitivität entscheidendes Kriterium für den Einsatz von Niraparib

Auch wenn die Erhaltungstherapie Niraparib bei allen Patientinnen mit platinsensitivem rezidivierten Ovarialkarzinom wirkt, sollten nach Ruckhäberles Meinung trotzdem weiter BRCA-Bestimmungen bei den Patientinnen durchgeführt werden. „Wenn die Patientin keine BRCA-Keimbahnmutation hat, müssen wir aber nicht auf die PARP-Inhibition verzichten, sondern wir können sie mit Niraparib behandeln, wenn sie auf die platinbasierte Chemotherapie angesprochen hat und sich noch in Remission befindet. Achten müssen wir dabei auf die Knochenmarksreserve und den Blutdruck“, resümierte Ruckhäberle.
 
Vorherige Seite
1 2
 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
Zur Fachinformation
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017