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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Oktober 2017

Follow-up Phase-III-Studie Keynote-045: Pembrolizumab zeigt weiterhin verbessertes OS gegenüber Chemotherapie beim fortgeschrittenem Urothelkarzinom

Am 10. September wurden aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-Studie Keynote-045 bekannt gegeben. Die Studie untersuchte den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Form von Harnblasenkrebs. Dabei wurden ausschließlich Patienten eingeschlossen, die eine Krankheitsprogression unter oder nach einer Platin-basierten Chemotherapie aufgewiesen hatten. Die aktualisierten Daten zeigten für das mediane Follow-up von 22,5 Monaten einen anhaltenden Vorteil im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) unter Pembrolizumab im Vergleich mit einer prüferbestimmten Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin), die in der Zweitlinie bei Patienten nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie sowie unabhängig von der PD-L1-Expression angewendet wurde (HR=0,70, 95%-KI: 0,57-0,86; p=0,0003). Die Ergebnisse wurden auf dem ESMO 2017 in Madrid, Spanien, vorgestellt (Abstract #LBA37_PR).
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„Die auf der ESMO-Tagung präsentierten Daten liefern uns weitere Erkenntnisse und ein tieferes Verständnis hinsichtlich der Anwendung von Pembrolizumab in ausgewählten Zweitlinientherapie-Settings beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom. Besonders wichtig ist, dass die Daten einen Vorteil beim Gesamtüberleben gegenüber Standardchemotherapeutika, wie Vinflunin, Docetaxel und Paclitaxel, zeigten, die in der klinischen Praxis häufig zur Behandlung dieser Erkrankung eingesetzt werden“, sagte Prof. Dr. Ronald de Wit, Leiter der Forschungsgruppe Experimentelle Systemische Therapie für urogenitale Krebserkrankungen am Erasmus MC Cancer Institute in Rotterdam. „Für vorbehandelte Patienten, bei denen eine Platin-basierte Chemotherapie nicht angeschlagen hatte, sind diese Ergebnisse ebenfalls ermutigend, denn sie zeigen unabhängig vom PD-L1-Status oder dem zuvor eingesetzten Chemotherapeutikums einen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens.“
 
Keynote-045: Daten zur Zweitlinientherapie bei Patienten nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie

Die unverblindete, randomisierte Phase-III-Studie Keynote-045 untersuchte Pembrolizumab im Vergleich zur prüferbestimmten Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression unter bzw. nach einer Platin-basierten Chemotherapie. Die Studie wurde vorzeitig beendet, nachdem eine im Voraus geplante Interimsanalyse nach einem medianen Follow-up von 14,1 Monaten ein signifikant längeres OS für Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie ergeben hatte. Die Wirksamkeit wurde bei der Studien-Gesamtpopulation (n= 542) sowie bei Patienten mit PD-L1-Expression, definiert als kombinierter positiver Score (Combined Positive Score, CPS) von ≥ 10, bewertet (Pembrolizumab-Arm: n= 74/270; Chemotherapie-Arm; n= 90/272).
 
Follow-up nach 22,5 Monaten zeigte einen anhaltenden OS-Vorteil für Pembrolizumab


Die auf dem ESMO vorgestellten Daten umfassten ein zusätzliches Follow-up über weitere 4 Monate (Daten Cut-off: 19. Mai 2017; medianes Follow-up: 22,5 Monate). Sie zeigten einen anhaltenden OS-Vorteil für Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie in der Zweitlinie, unabhängig von der PD-L1-Expression. In der Studien-Gesamtpopulation zeigte sich unter Pembrolizumab ein um 30% reduziertes Sterberisiko (HR=0,70, 95%-KI: 0,57-0,86; p = 0,0003) – das mediane OS betrug 10,3 Monate unter Pembrolizumab (95%-KI: 8,0-12,3) und 7,4 Monate unter Chemotherapie (95%-KI: 6,3-8,3). Die OS-Rate nach 18 Monaten lag unter Pembrolizumab bei 33,2% und unter Chemotherapie bei 19,7%. Bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (CPS ≥ 10), war das Sterberisiko unter Pembrolizumab signifikant um 42% reduziert (HR=0,58, 95%-KI: 0,39-0,86; p=0,0029) – das mediane OS betrug 8,0 Monate unter Pembrolizumab (95%-KI: 5,0-12,3) und 5,2 Monate unter Chemotherapie (95%-KI: 4,2-7,5). Die OS-Rate nach 18 Monaten lag bei diesen Patienten unter Pembrolizumab bei 30,0% und unter Chemotherapie bei 16,9%.
 
Auch in der aktuellen Auswertung konnte hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) zwischen den beiden Behandlungsarmen kein Unterschied verzeichnet werden (HR: 0,96 (95%-KI: 0,79-1,16), p = 0,32). Das mediane PFS betrug in der Pembrolizumab-Gruppe 2,1 Monate (95%-KI: 2,0-2,2) und in der Chemotherapie-Gruppe 3,3 Monate (95%-KI: 2,4-3,5). Die PFS-Raten nach 18 Monaten lagen im Pembrolizumab-Arm bei 15,3% und im Chemotherapie-Arm bei 4,8%. Patienten, deren Tumore PD-L1 exprimierten (CPS ≥ 10), zeigten ein medianes PFS von 2,1 Monaten unter Pembrolizumab (95%-KI: 1,9-2,1) und 3,2 Monaten unter Chemotherapie (95%‑KI: 2,2-3,5). Die PFS-Raten nach 18 Monaten lagen im Pembrolizumab-Arm bei 16,3% und im Chemotherapie-Arm bei 5,3% (HR: 0,93 (95%-KI: 0,65-1,33), p = 0,32).

Sekundärer Endpunkt zeigte eine fast doppelt so hohe Gesamtansprechrate unter Pembrolizumab versus Chemotherapie

Die Analyse der sekundären Endpunkte in der Studien-Gesamtpopulation ergab eine fast doppelt so hohe Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie. Sie betrug im Pembrolizumab-Arm 21,1% mit einer vollständigen Ansprechrate (Complete Response Rate, CR) von 7,8% und einer partiellen Ansprechrate (Partial Response Rate, PR) von 13,3%. Bei Patienten unter Chemotherapie betrug die ORR 11,0% mit einer CR von 2,9% und einer PR von 8,1%. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug in beiden Therapiearmen 2,1 Monate. Zum Zeitpunkt der Auswertung zeigten 57,9% der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und 20,0% der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe ein nach wie vor andauerndes Ansprechen. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Auswertung bei Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht worden (Spanne: 1,6+ bis 24,6+). Nach einem Zeitraum von 12 Monaten sprachen nach wie vor 67,0% auf die Behandlung an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve). In der Chemotherapie-Gruppe betrug die mediane Ansprechdauer 4,4 Monate (Spanne: 1,4+ bis 24,0+). 35,0% der Patienten sprachen nach 12 Monaten weiterhin auf die Behandlung an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve). Bei Patienten, deren Tumor PD-L1 exprimierte, lag die ORR bei 20,3% bei mit Pembrolizumab behandelten Patienten (CR 6,8%; PR 13,5%) gegenüber einer ORR von 6,7% bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (CR 2,2%; PR 4,4%). Im Median vergingen bis zum Ansprechen 2,0 Monate unter Pembrolizumab und 2,1 Monate unter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der Auswertung dauerte das Ansprechen bei 73,3% der Patienten im Pembrolizumab-Arm und bei 33,3% bei Patienten im Chemotherapie-Arm weiterhin an. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Auswertung bei Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht worden (Spanne: 1,6+ bis 23,5+), 77,0% sprachen nach 12 Monaten weiterhin an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve). Im Chemotherapie-Arm betrug die mediane Ansprechdauer 4,4 Monate (Spanne: 1,5+ bis 20,8+) und 40,0% sprachen nach 12 Monaten weiterhin an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve).
 
OS-Vorteil bei Pembrolizumab im Vergleich zu Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin


Ein zweiter Abstract (Abstract #851PD) befasste sich mit einer Subgruppenanalyse der KEYNOTE-045-Studie. Diese lieferte umfassendere Einblicke zum OS-Vorteil unter Pembrolizumab verglichen mit den einzelnen Chemotherapeutika. Die retrospektive Analyse zeigte eine Reduktion des Sterberisikos um 27% gegenüber Paclitaxel (HR: 0,73 (95%-KI: 0,55-0,96)), sowie um 21% bzw. 35% gegenüber Docetaxel (HR: 0,79 (95%-KI: 0,59-1,07)) bzw. Vinflunin (HR: 0,65 (95%-KI: 0,49‑0,87)). Zwischen Pembrolizumab und dem jeweiligen Chemotherapeutikum wurde kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des PFS beobachtet. Auswertungen der sekundären Endpunkte ergaben eine ORR von 11,9%, 6,0% bzw. 17,2% unter Paclitaxel, Docetaxel bzw. Vinflunin im Vergleich zu 21,1% unter Pembrolizumab.
 
Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab

Das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen aus bereits veröffentlichten Studien zu Pembrolizumab. Nebenwirkungen jeglichen Schweregrads traten bei 62,0% der Patienten im Pembrolizumab-Arm und bei 90,6% im Chemotherapie-Arm auf. Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder höher wurden unter Pembrolizumab bei 16,5% bzw. unter einer Chemotherapie bei 50,2% der Patienten beobachtet. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse traten unter Pembrolizumab bei 19,5% sowie unter einer Chemotherapie bei 7,5% der Patienten auf. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag bei 7,1% in der Pembrolizumab- bzw. 12,5% in der Chemotherapie-Gruppe. In der Gruppe, die Pembrolizumab erhielt, kam es zu vier Therapie-bedingten Todesfällen. Unter den Patienten die mit Paclitaxel bzw. Vinflunin behandelt wurden, kam es zu einem bzw. drei Todesfällen.
 
Multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie bei Patienten nach Versagen einer Platin-basierten Therapie

Im Rahmen der Keynote-045-Studie erhielten Patienten randomisiert entweder Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen (n = 270) oder nach Wahl des Prüfarztes eines der folgenden Chemotherapie-Regime, die jeweils alle drei Wochen intravenös verabreicht wurden (n = 272): Paclitaxel 175 mg/m2, Docetaxel 75 mg/m2 oder Vinflunin 320 mg/m2. Die ko-primären Endpunkte waren das OS und das PFS, die mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfprozesses (BICR) gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) bewertet wurden. Zentrale sekundäre Endpunkte waren: ORR (geprüft gemäß BICR / RECIST v1.1), Ansprechdauer und Sicherheit. Die Wirksamkeit wurde auf Basis der Studien-Gesamtpopulation sowie auf Basis der Patienten, deren Tumore eine PD-L1-Expression aufwiesen, beurteilt.
MSD
 
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