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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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28. September 2017

BNGO-Statement: „Nutzenbewertung von neuen Medikamenten in der Gyn-Onkologie kaum noch nachvollziehbar“

Für PD Dr. Christian Martin Kurbacher, Mitglied im Vorstand des Berufsverbands Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen (BNGO), ist es derzeit kaum noch nachvollziehbar, wie hierzulande Entscheidungen zur Nutzenbewertung neuer Medikamente in der gynäkologischen Onkologie getroffen werden. Mit seinem Statement verdeutlicht er die damit einhergehende Problematik an den Beispielen Palbociclib, Netupitant/Palonosetron und Denosumab.
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Fachinformation
 
„Sowohl dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib als auch Netupitant/Palonosetron, einem Antiemetikum gegen Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen, sprach der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) basierend auf Empfehlung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) keinen Zusatznutzen als Standardtherapie aus. Dies widerspricht nicht nur den wissenschaftlichen Daten, sondern auch ganz klar den klinischen Erfahrungen. Auch wenn es so ist, dass die Stellungnahmen des IQWiGs, die dem G-BA vorgelegt werden, nicht direkt die Verordnungsfähigkeit beeinflussen, weil die Zulassung ja nicht berührt wird, besteht für die Verfügbarkeit eine grundsätzliche Gefahr. Denn eine Substanz, der kein Zusatznutzen ausgestellt wird und für die deshalb möglicherweise der Preis nachverhandelt wird, kann wegen Unwirtschaftlichkeit durch den Hersteller vom deutschen Markt genommen werden – so wie es etwa bei Regorafenib zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms der Fall war. Da der Einsatzbereich von Palbociclib und Netupitant/Palonosetron sehr groß ist, ist diese Problematik für die beiden Substanzen nicht unbedingt zu erwarten. Falls doch, wäre dies bei Palbociclib deswegen dramatisch, da die Entwicklung von CDK4/6-Inhibitoren sicherlich eine der bedeutendsten pharmakologischen Errungenschaften in der medikamentösen Brustkrebstherapie der letzten 10 Jahre ausmacht. Diese Substanzen bedienen zudem ein ubiquitäres Prinzip – die Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinasen stellt den Endpunkt aller Signalübertragungswege der Tumorzelle dar.

Auch lässt sich am Beispiel von Denosumab aufzeigen, dass mit der Beurteilung des IQWiGs und der Entscheidung des G-BAs der Eindruck entsteht, dass diese Institute verhindern wollen, dass der medizinische Fortschritt auch in der Praxis Einzug hält. Denosumab ist derzeit die wirksamste Therapie in der antiosteolytischen Behandlung von Knochenmetastasen. In entsprechenden Studien hat sich der Wirkstoff als signifikant besser erwiesen als die Standardtherapie mit Zoledronsäure. Darüber hinaus verursacht Denosumab weniger Nebenwirkungen, vor allem keine Nierenschädigung und keine Akutphase-Reaktionen und verzögert unabhängig vom untersuchten Tumortyp die Zeit bis zum Auftreten tumorbedingter Skelettkomplikationen signifikant. Zusammengefasst besitzt Denosumab ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und eine höhere Wirksamkeit als Zoledronsäure (1-4). Beim Bronchialkarzinom führt Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure sogar zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) (5).

Trotzdem sind das IQWiG und anschließend der G-BA zu der Auffassung gekommen, dass kein Zusatznutzen besteht. Die kaum nachzuvollziehende Begründung war, es wäre in den Studien der falsche Komparator genommen worden, statt mit Zoledronsäure hätte Denosumab mit einer Bestrahlung aller metastatisch befallener Skelettabschnitte verglichen werden müssen. Ganz unabhängig davon, dass dies ein viel zu toxisches Verfahren ist und damit eine Verletzung sämtlicher gängiger Therapie-Leitlinien gewesen wäre, möge man sich einmal die internationale Akzeptanz von Studien vorstellen, bei denen als Komparator einer experimentellen Therapie nicht der jeweils gültige Therapiestandard, in diesem Fall Zoledronsäure, sondern ein „Eigenbau-Standard“ von Gnaden des IQWiGs bzw. des G-BA Verwendung gefunden hätte.“
 
Stereotypes Fragen nach dem Gesamtüberleben trifft in der palliativen Situation den Kern der Sache oft nicht
 
„Bei den relevanten Zulassungsstudien zu Palbociclib (PALOMA-2 und -3) waren die Ergebnisse durchweg positiv (6, 7). Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), was beim metastasierten Brustkrebs sinnvoll ist, zumindest in den frühen Therapielinien, da Patienten, die aus den Studien ausscheiden, weitertherapiert werden, und das PFS im Vergleich zum Gesamt­überleben weder von Folgetherapien noch von Vorbehandlungen beeinflusst wird. In neueren, auf dem diesjährigen ESMO-Kongress vorgestellten Untersuchungen konnte außerdem gezeigt werden, dass das PFS ein sehr valider Surrogatmarker für das Gesamtüberleben darstellt (8). Studien mit Gesamtüberleben als primärem Studienendziel sind darüber hinaus gerade beim Hormon-abhängigen metastasierten Brustkrebs oft undurchführbar, da die dafür erforderliche Fallzahl diejenige von Studien, die auf das PFS abzielen, zumeist um ein Vielfaches übersteigt (9). Völlig inadäquat, weil unwissenschaftlich ist es deshalb, Studien mit PFS als primärem Endziel im Nachhinein hinsichtlich des OS neu zu bewerten, eine Strategie, die IQWiG und G-BA aber aus naheliegenden Gründen mit zunehmender Leidenschaft verfolgen. Hat man grundsächlich Zweifel an den vorgelegten Zulassungsstudien, muss man entweder eine neue, größer konzipierte Studie unterstützen oder die Ergebnisse von Meta-Analysen abwarten. Außerdem gibt es Kriterien eines klinischen Zusatznutzens durch ein neues Medikament, die sich durch reine OS-Verlängerung gar nicht fassen lassen. Es muss z.B. gefragt werden, welchen Lebensqualitätsgewinn in der palliativen Situation die Patienten durch das numerische Mehr an Überleben überhaupt haben. Die Verlängerung des PFS bedeutet im Fall von Palbociclib unter anderem, dass für viele Patientinnen die Chemotherapie vermieden oder zumindest verzögert wird und ihnen deren Nebenwirkungen daher länger erspart werden, was für die Betroffenen in jedem Fall von Vorteil und aus klinischer Sicht durchaus als ein Zusatznutzen zu sehen ist.“
 
IQWiG und Fachgesellschafen sollten bei Nutzenbewertung von onkologischen Medikamenten an einem Strang ziehen
 
Es muss angesichts der beispielhaft genannten Entscheidungen von IQWiG und G-BA in Frage gestellt werden, ob die Ziele von onkologisch tätigen Ärzten und theoretisch agierenden Behörden nicht besser zur Deckung gebracht werden können – zum Wohle der schwerkranken Patientinnen und Patienten. Die Fachgesellschaften und das Institut sollten bei der Bewertung onkologischer Studien gemeinsam handeln und entscheiden, was patientenrelevant und sinnvoll ist und bezahlt werden sollte. Leider ist das momentan (noch) nicht der Fall. Das IQWiG sollte sich meiner Meinung nach nicht anmaßen, die Kompetenz von praktisch tätigen Ärzten, Studiengruppen und Leitlinienkommissionen in Frage zu stellen.
 
Fehlende klinische Relevanz bei der Nutzenbewertung
 
„Ein weiteres Beispiel der negativen Nutzenbewertung betrifft das Kombinationspräparat Netupitant/Palonosetron, das zur Antiemese bei hoch und moderat emetogenen Chemotherapie-Schemata eingesetzt wird. Als das Medikament eingeführt wurde, waren Patienten, die trotz aller prophylaktischen Maßnahmen erbrochen hatten, plötzlich beschwerdefrei. Dementsprechend sehen auch die Ergebnisse klinischer Studien aus (10, 11). Der G-BA jedoch hat Netupitant/Palonosetron keinen Zusatznutzen ausgesprochen. Die Argumentation beruht darauf, dass in der Zulassungsstudie die Vergleichstherapie nicht zweckmäßig gewesen sei, denn es waren Patientinnen unter Chemotherapie mit einem Anthrazyklin und Cyclophosphamid eingeschlossen worden. Diese Chemotherapie war zu Studienbeginn noch als moderat emetogen eingestuft, gilt inzwischen aber als hoch emetogen. Hierbei wird leider vergessen, dass die vergleichbare zweckmäßige Therapie sich im Laufe der Zeit durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse sehr rasch ändern kann. Wenn eine Studie 3 Jahre dauert und die Auswertung und Originalpublikation ggf. noch länger, ist die vergleichbare zweckmäßige Therapie bei Beginn möglicherweise eine andere als am Ende. Da solch eine Änderung vorher nicht absehbar ist, kann nur schwer die Beständigkeit einer zweckmäßigen Vergleichstherapie garantiert werden. Patienten eine Substanz vorzuhalten, nur weil die statistische Signifikanz knapp verfehlt wird und die klinische Relevanz keine Berücksichtigung findet, ist ethisch nicht vertretbar und nicht im Sinne einer angestrebten individualisierten Krebstherapie. Aus unserer ärztlichen Sicht, die wir reale Patienten behandeln, ist das ein nicht nachvollziehbares und wenig Patienten-zentriertes Vorgehen der Behörden.“
 


 
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PD. Dr. med. Christian Kurbacher PD. Dr. med. Christian Kurbacher

Gynäkologie | Schwerpunkt
Gynäkologische Onkologie

Gynäkologisches Zentrum Bonn-Friedensplatz
Friedensplatz 16
53111 Bonn
 











 
BNGO
Literatur:
(1) Lipton et al. Eur J Cancer 2013.
(2) Henry et al. Support Care Cancer 2014.
(3) Smith et al. Ann Oncol 2015.
(4) Lipton et al. Eur J Cancer 2016.
(5) Scagliotti et al. J Thorac Oncol 2012.
(6) Finn et al. Lancet Oncol 2015.
(7) Christofanilli et al. Lancet Oncol 2016.
(8) Forsythe et al. Ann Oncol, suppl. 2017a/b.
(9) Kümmel et al. Ann Oncol, suppl. 2017.
(10) Aapro et al. Ann Oncol 2014.          
(11) Hesketh et al. Ann Oncol 2014.
 
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