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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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25. September 2017

EU-Zulassung für Midostaurin zur Behandlung der AML und der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose

Mit der Zulassung von Midostaurin (Rydapt®) steht in der EU die erste zielgerichtete Behandlung für Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und FLT*3-Mutation sowie drei Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose** zur Verfügung – beides seltene Erkrankungen (1-4).
Die Europäische Kommission hat am 18. September 2017 die Zulassung von Rydapt® (Midostaurin) zur Behandlung der FLT3-positiven AML sowie zur Therapie von drei Formen der systemischen Mastozytose erteilt (1). Die Zulassung erstreckt sich auf die folgenden Indikationen:

- bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3‑Mutation aufweisen, in Kombination mit einer Standardchemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosischemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Rydapt-Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission (1);
- als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM‑AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) (1).

Ester Banque, Oncology General Manager Germany, freut sich über diesen Durchbruch in der Therapie der AML: „Wir sind stolz darauf, schwer kranken Patienten mit FLT3-mutierter AML mit Midostaurin eine Therapieoption zu bieten, die ihnen ein längeres Überleben ermöglicht.

Die Symptome der AML entwickeln sich zumeist innerhalb von nur wenigen Wochen und machen eine unverzügliche Behandlung erforderlich. Für Betroffene bedeutet das eine extreme physische und psychische Belastung. Auch für Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose ist die Zulassung von Rydapt® ein Meilenstein in der Behandlung.“

RATIFY-Zulassungsstudie bei FLT3-positiver AML

Die Zulassung von Midostaurin bei FLT3-positiver AML basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie RATIFY – eine der bis dato größten Studien zur AML. Die Teilnehmer erhielten entweder Midostaurin in Kombination mit einer Standardchemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosischemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend Midostaurin als Monotherapie in der Erhaltung (nachfolgend bezeichnet als Midostaurin-Arm, n=360) oder Standardchemotherapie plus Placebo sowie Placebo in der Erhaltung (nachfolgend bezeichnet als Placebo-Arm, n=357) (2). Die Standardchemotherapie umfasste eine Induktionstherapie mit Daunorubicin (Dosis: 60 mg/m2/d, i.v.-Gabe am Tag 1,2,3) und Cytarabin (Dosis: 200 mg/m2/d, fortlaufende i.v.-Infusion von Tag 1 bis 7) (2). Midostaurin wurde in einer Dosierung von 50 mg zweimal täglich (BID) von Tag 8 bis 21 verabreicht (2).

Fanden sich am Tag 21 mittels Knochenmark-Biopsie ermittelte Anzeichen einer Resterkrankung, so wurde ein erneuter Behandlungszyklus gestartet (2). Patienten, die unter Induktionstherapie eine vollständige Remission erzielten, erhielten bis zu vier Zyklen einer Konsolidierungstherapie aus einer Standardchemotherapie mit Hochdosis-Cytarabin (Dosis: 3.000 mg/m2, alle 12h am Tag 1,3,5) zusammen mit oraler BID-Gabe von Midostaurin (Dosis: 50 mg) bzw. Placebo vom Tag 8 bis 21 (2). Hielten Patienten unter Konsolidierungstherapie ihre Remission aufrecht, so wurden sie daraufhin mit einer Erhaltungstherapie aus oraler BID-Gabe Midostaurin (Dosis: 50 mg) oder Placebo für bis zu zwölf Zyklen bestehend aus jeweils 28-Tagen behandelt (2).

In der RATIFY-Studie zeigte sich im Midostaurin-Arm eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) mit einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos, verglichen mit dem Placebo-Arm. So betrug das mittlere OS in der Midostaurin-Gruppe 74,7 Monate (95%-Konfidenzintervall(KI): 31,5-NE) gegenüber 25,6 Monaten (95%-KI: 18,6-42,9) in der Placebo-Gruppe (einseitiger Log-Rank-Test p=0,009, HR 0,78) (2). Zum Beobachtungszeitpunkt vier Jahre lag das OS im Midostaurin-Arm bei 51,4%, im Placebo-Arm bei 44,3% (2).

Die häufigsten nicht-hämatologischen Unerwünschten Ereignisse (UE) vom Grad 3 bis 5 (Inzidenz ≥ 20%) waren in der Midostaurin-Gruppe febrile Neutropenien und Infektionen, in der Standardchemotherapie-Gruppe febrile Neutropenien, Infektionen und Lymphopenien (2). Insgesamt waren die Raten an schweren UE in beiden Gruppen annähernd gleich (2).

Mit einer Inzidenz von etwa 3,7 Neudiagnosen pro 100.000 Einwohner pro Jahr ist die AML eine seltene Erkrankung (4). Zugleich ist sie mit einem Anteil von über 80% auch die häufigste Form akuter Leukämien bei Erwachsenen in Deutschland (5). Pro Jahr werden hierzulande etwa 3.600 neue AML-Fälle diagnostiziert (5). Dabei sind Männer häufiger als Frauen betroffen (5).

Midostaurin zur Behandlung der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose

Die Zulassung von Midostaurin (Rydapt®) als Monotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (advSM) fußt auf den Daten zweier einarmiger Open-Label-Multizenter-Studien (1), unter anderem der Phase-II-Studie CPKC412D2201 − der bislang größten prospektive Studie in dieser Indikation (3). In der Studie führte die Behandlung mit Midostaurin in der primären Wirksamkeitsgruppe – Patienten mit messbaren Organschäden – zu einer Gesamtansprechrate von 60% [95%-KI: 49-70; p<0,001], definiert als beträchtliches bzw. teilweises Ansprechen (3). Bei 78% kam es unter Therapie mit Midostaurin zur Abnahme der Mastzelldichte im Knochenmark sowie zu einem Rückgang der Tryptase-Konzentration im Serum – beides war mit einer Verbesserung des Krankheits-verlaufes assoziiert (3). Die häufigsten nicht-hämatologischen UE in der Studie waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall (3).

Meilenstein für AML- und Mastozytose-Patienten

Die Zulassung von Midostaurin (Rydapt®) stellt in der EU die erste zielgerichtete Therapie für Patienten mit FLT3-positiver AML und einen großen Fortschritt in der AML-Behandlung seit über 25 Jahren dar. Zudem ist Midostaurin (Rydapt®) nun die erste in der EU zugelassene Therapie für drei Formen der systemischen Mastozytose und bietet damit einer Patientengruppe eine Behandlungsoption, die zuvor keine zugelassenen Therapiemöglichkeiten besaß.

* FLT: FMS-Like Tyrosine kinase.
** Die fortgeschrittene systemische Mastozytose umfasst die Formen aggressive systemische Mastozytose (ASM), systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzellleukämie (MCL).
*** RATIFY: Randomized AML Trial In FLT3 in patients <60 Years old.
**** FLT: FMS-Like Tyrosine kinase.
Novartis
Literatur:
(1) Fachinformation Rydapt®.
(2)    Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017; 377(5):454-464.
(3)    Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26):2530-2541.
(4)    Röllig C, Beelen DW, Braess J et al. DGHO Leitlinien „Akute Myeloische Leukämie (AML)“. Stand: März 2017. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-myeloische-leukaemie-aml/@@view/html/index.html.Letzter Zugriff am 19. September 2017.
(5)    Schaich M. Onkodin Daten und Informationen. AML. Online verfügbar unter: http://www.onkodin.de/e2/e51675/e52389/e52390/. Letzter Zugriff am 19. September 2017.
 
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