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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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18. März 2016

10 Jahre zielgerichtete Therapie des mRCC: Erfahrungen und Perspektiven

Die Einführung zielgerichteter Therapien vor rund zehn Jahren (1) hat die Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) grundlegend verändert. Damit konnte das Überleben der Patienten deutlich verlängert werden (2,3). „Inzwischen ist der Wirkmechanismus der Tyrosinkinase-Inhibition (TKI) entscheidender therapeutischer Angriffspunkt einer zielgerichteten Therapie des mRCC und unverzichtbare Basis einer effektiven Behandlung dieses anspruchsvoll zu therapierenden Tumors“, so Professor Gerald Mickisch, Leiter des Centrums für Operative Urologie Bremen (C.O.U.B.), auf dem Pfizer Oncology Expertengespräch im Rahmen des 32. Deutschen Krebskongresses in Berlin. Die TKI-Therapie greift genau an der Stelle an, die für Entstehung und Wachstum des Tumors entscheidend ist: die durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) vermittelte Signaltransduktion (1,4).

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Seit nunmehr fast 10 Jahren steht den mRCC-Patienten der TKI Sunitinib (Sutent®) als Standard in der Erstlinie mit breiter valider Evidenzbasis zur Verfügung (1). Für die Zweitlinientherapie des mRCC ist nach vorangegangener Behandlung mit Sunitinib oder einem Zytokin seit 2012 der potente und hochselektive TKI Axitinib (Inlyta®) zugelassen (4) und mittlerweile die am häufigsten verordnete zielgerichtete Therapie in der Zweitlinientherapie. „Durch die klinische Praxis der letzten 10 Jahre blicken wir auf eine umfangreiche Therapieerfahrung mit den beiden Substanzen zurück. Diese Erfahrung ist die Basis für ein optimales Therapiemanagement, die angestrebte verlängerte Therapiedauer und den Erhalt der Lebensqualität – sie ist der Schlüsselfaktor in der mRCC-Therapie, der es uns ermöglicht, jedem Patienten eine effektive und passende Therapie anzubieten“, so das Fazit des Urologen.

„Die Niere ist besonders gut durchblutet und braucht die Neoangiogenese wie kaum ein anderes Organ“, erläutert Prof. Mickisch. „Gleiches gilt für renales Tumorgewebe, das ständig neue Gefäße für die Nähr- und Sauerstoffversorgung entwickelt.“ Maßgeblich daran beteiligt ist der Wachstumsfaktor VEGF, der Signalwege in Gang setzt, die die Neoangiogenese begünstigen. Genau diesen für das Tumorwachstum entscheidenden Faktor greifen aktuell verfügbare TKIs an. Sie hemmen u.a. VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen und unterdrücken dadurch die Angiogenese (1,4). „Aus diesem Grund hat die Einführung zielgerichteter Therapien, die wie kein anderes vorher verfügbares Medikament an den besonderen Eigenschaften des Nierenzellkarzinoms angreifen, die Behandlung dieses VEGF-getriebenen Tumors grundlegend verändert. Für die Therapie des mRCC werden sie daher noch lange unverzichtbar bleiben“, prognostiziert Prof. Mickisch.

Aus seinen praktischen Erfahrungen schlussfolgert der Urologe: „Die Einführung der Zytokine führte bei Patienten mit mRCC nur zu einer geringfügigen Verlängerung des Gesamtüberlebens von gerade einmal 6-8 Monaten auf 13 Monate – und das in der Regel bei einer schlechten Lebensqualität. Mit den TKIs ist im Vergleich dazu mindestens eine Verdopplung des Gesamtüberlebens realistisch bei Nebenwirkungen, die wir durch individuelles Management des Patienten heute gut in den Griff bekommen.“ Dies ist entscheidend, denn es ist das Ziel, die empfohlenen Therapieoptionen beim metastasierten Nierenzellkarzinom in einer für den individuellen Patienten optimalen Sequenz einzusetzen und deren jeweiliges Potential in jeder Therapielinie voll auszuschöpfen. Fester Bestandteil der mRCC-Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ist deshalb auch ein vorausschauendes und patientenorientiertes Therapiemanagement, in dem Behandlungsdauer, Dosierung und Nebenwirkungsmanagement aufeinander und auf den jeweiligen Patienten abgestimmt sind (1,4,5,6,7).

Daten belegen überzeugende Wirksamkeit von Sunitinib und Axitinib

Heute stehen sieben zielgerichtete Therapien für die Behandlung des mRCC zur Verfügung, die in mehreren Therapielinien eingesetzt werden können (8,9,10,11,12). Dank überzeugender Datenlage und rund 10 Jahren praktischer Erfahrung ist der TKI Sunitinib etablierter Therapiestandard in der Erstlinienbehandlung des mRCC und wird von sämtlichen europäischen und nationalen Leitlinien empfohlen (9,10,11). In der ersten deutschen S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) sowie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) ist Sunitinib aktuell mit höchstem Empfehlungsgrad und Evidenzlevel angegeben (11). Im Rahmen der Zulassungsstudie mit 750 nicht vorbehandelten mRCC-Patienten konnte mit Sunitinib ein medianes Gesamtüberleben (OS, sekundärer Studienendpunkt, open-label) von 26,4 Monaten gegenüber 21,8 Monaten unter der Behandlung mit IFN-α erreicht werden (HR=0,821 [95 %-KI: 0,673-1,001]; p=0,051) (12). Das progressionsfreie Überleben konnte von 5 Monaten unter IFN-α auf 11 Monate unter Sunitinib statistisch signifikant verlängert und damit mehr als verdoppelt werden (HR=0,539 [95 %-KI: 0,451-0,643]; p<0,001) (2,12).

Für den Fall, dass die Erstlinientherapie keine Wirksamkeit (mehr) zeigt oder diese vom Patienten trotz adäquatem Management nicht vertragen wird, stehen für die Weiterbehandlung des mRCC in der Zweitlinie weitere effektive Medikamente zur Verfügung (8,10,11). Nach vorangegangener Behandlung mit Sunitinib oder Zytokinen ist gemäß den aktuellen S3-Leitlinien Axitinib angezeigt. „Das ist ein äußerst selektiver TKI, der in der Zweitlinie überzeugende Wirksamkeit zeigt“, erklärt Prof. Mickisch. Untersucht wurde Axitinib im Rahmen der Phase-III-Studie AXIS (AXItinib versus Sorafenib in advanced renal cell carcinoma), die den Wirkstoff mit Sorafenib in der reinen Zweitlinientherapie vergleicht (13). Hier verlängerte Axitinib das PFS in der Gesamtpopulation statistisch signifikant auf 6,8 Monate im Vergleich zu 4,7 Monate unter Sorafenib (HR=0,67 [95 %-KI: 0,56-0,81]; p<0,0001). Bei Sunitinib-vorbehandelten Patienten betrug das PFS unter Axitinib 4,8 Monate und unter Sorafenib 3,4 Monate (HR=0,74 [95 %-KI: 0,58-0,94]; p=0,0063) (4,13).

„Erfahrung ist unser wichtigstes Gut in der zielgerichteten Therapie des mRCC!“

Entscheidend für die mRCC-Therapie ist laut Prof. Mickisch neben effektiven Wirkstoffen auch die Erfahrung des behandelnden Arztes: „Den richtigen Patienten mit der richtigen Therapie individuell behandeln – das ist maßgeblich für therapeutische Erfolge. Mit jedem Jahr Erfahrung in der Behandlungspraxis haben Ärzte gelernt, das Überleben der Patienten um einen weiteren Monat zu verlängern – zusätzlich zum reinen „Wirkstoffeffekt“, erklärt der Experte. Mit Maßnahmen wie z.B. patientenindividueller Dosierung und adäquatem Nebenwirkungsmanagement lässt sich das Wirksamkeitspotential von TKIs maximal ausschöpfen (1,2,4,5,6,7,12,13). Dazu gehöre laut Prof. Mickisch auch ein Therapiewechsel zum richtigen Zeitpunkt. Eine der großen Herausforderungen in der uro-onkologischen Praxis ist es, mRCC-Patienten – unabhängig von der Therapielinie – so lange wie möglich wirksam zu behandeln.

Auch in Zukunft hält Prof. Mickisch TKIs in der Behandlung des mRCC für unverzichtbar. „Es ist wichtig, gerade bei diesem Tumor auch in Zukunft gezielt Wirkstoffe zu nutzen, die in die VEGF-Signaltransduktion eingreifen. Wir werden hier in naher Zukunft auch keinen Paradigmenwechsel erleben,“ sagt Prof. Mickisch. „Neue immunonkologische Wirkstoffe können die Therapie aber langfristig als Kombinationspartner erfolgreich ergänzen“, so der Urologe.

Pfizer Oncology
Literatur:

(1) Sutent® Fachinformation, Stand: Juni 2015.
(2) Motzer RJ et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:115-24.
(3) Wahlgren T et al. Treatment and overall survival in renal cell carcinoma: a Swedish population-based study (2000-2008). Brit J Cancer 2013, 108: 1541-1549.
(4) Inlyta® Fachinformation, Stand: Mai 2015.
(5) Molina AM et al. Sunitinib Objective Response in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Analysis of 1,059 Patients Treated on Clinical Trials. Eur J Cancer. 2014;50:351-8.
(6) Grünwald V et al. Management of sunitinib-related adverse events: an evidence- and expert-based consensus approach. World J Urol 2010; 28:343-351.
(7) Negrier S. Duration of Targeted Therapy for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Review of Current Practices, Oncology 2012;82:189-196.
(8) Powles T et al. Updated EAU guidelines for clear cell renal cancer patients who fail VEGF targeted therapy. Eur Urol 2016, 69 (1): 4-6.
(9) Ljungberg B et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology 2015, http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/.
(10) Escudier B et al. Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014, 25 (Suppl 3): iii49-iii56.
(11) S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“. AWMF-Registrierungsnummer: 043/017-OL. Am 17.02.2016 aufgerufen unter: http://leitlinienprogrammonkologie.de/uploads/tx_sbdownloader/LL_Nierenzell_Langversion_1.0.pdf
(12) Motzer RJ et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:3584-90.
(13) Rini BI, et. al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. The Lancet. 2011, 378: 1931-1939.

 
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