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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. Juli 2017

Langfristiger Nutzen von Ruxolitinib bei Polycythaemia vera und Myelofibrose

Aktuelle 80-Wochen-Daten der RESPONSE-2-Studie zeigen, dass die Mehrheit der Patienten mit Polycythaemia vera (PV) dauerhaft von einer Behandlung mit Ruxolitinib (Jakavi®) profitiert (1). Ergebnissen einer nicht-interventionellen Studie zufolge sind Hautveränderungen unter Hydroxycarbamid (HU)-Therapie bei myeloproliferativen Neoplasien deutlich häufiger und mit mehr Therapieabbrüchen assoziiert als bei HU-freien Behandlungsregimen (2). Daten einer großen Phase-IIIb-Studie unterstreichen die Bedeutung des rechtzeitigen Beginns einer Ruxolitinib-Therapie bei Patienten mit Myelofibrose (3).
Der Januskinasen (JAK)-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) ist seit März 2015 zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera (PV), die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxycarbamid (Hydroxyurea, HU) aufweisen (4). Anlässlich des 22. Kongresses der European Hematology Association (EHA) in Madrid wurden kürzlich 80-Wochen-Follow-up-Daten vorgestellt, die den langfristigen Nutzen dieser Therapie unterstreichen (2).

Neue Studien-Daten der RESPONSE-2

Im Rahmen der offenen Phase-IIIb-Studie RESPONSEA-2 wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib bei HU-resistenten/-intoleranten PV-Patienten ohne tastbare Splenomegalie untersucht und mit der besten verfügbaren Therapie (BATB) verglichen. Dabei wurde der primäre Studienendpunkt, der Anteil der Patienten mit Hämatokrit-Kontrolle in Woche 28 erreicht (62,2% vs. 18,7% mit Ruxolitinib bzw. BAT; p<0,0001), ebenso wie der zentrale sekundäre Endpunkt, der Anteil der Patienten mit hämatologischer Komplettremission in Woche 28 (23,0% vs. 5,3%; p=0,0019) (4,5).

Nachdem alle Patienten entweder die 80-Wochen-Visite abgeschlossen oder die Studie abgebrochen hatten, erfolgte eine vorspezifizierte Analyse, um die Dauer von Wirksamkeit und Sicherheit der Ruxolitinib-Therapie zu beurteilen (1). Dies ist umso bedeutsamer, da die Patienten zumeist viele Jahre mit diesem chronischen Blutkrebs leben müssen.

Die nun präsentierten 80-Wochen-Ergebnisse zeigen, dass die meisten Patienten auch dauerhaft von der Ruxolitinib-Therapie profitieren, indem sie eine anhaltende Hämatokrit-Kontrolle und Blutbild-Remission aufweisen. So konnten 78% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten das Ansprechen des Hämatokrits in Woche 28 bis Woche 80 aufrechterhalten (s. Abb. 1). Die Zahl der – für die Patienten sehr belastenden – Phlebotomien lag im BAT-Arm fast um das Dreifache höher als im Ruxolitinib-Arm (106 vs. 36). Gleichzeitig wurde der Anteil der Patienten, die keine Phlebotomie benötigten, mit Ruxolitinib (73%) im Vergleich zur BAT (36%) verdoppelt. Diese Therapieerfolge wirkten sich auch langfristig positiv auf patientenrelevante Endpunkte aus: 45% der Patienten, die auf Ruxolitinib randomisiert waren, erreichten in Woche 80 weiterhin eine mehr als 50%ige Abnahme im Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form-Gesamtscore (MPN-SAF TSS). Dies verdeutlicht, dass Ruxolitinib die Symptomlast der Patienten und damit deren Lebensqualität deutlich und anhaltend verbessert. Dabei war Ruxolitinib im Allgemeinen gut verträglich. Unerwünschte Ereignisse waren meist leicht ausgeprägt. Mehr als 90% der Patienten erhalten weiterhin die Therapie (1).

Den Autoren zufolge stützen die Ergebnisse der Studien RESPONSE und RESPONSE-2 übereinstimmend die Anwendung von Ruxolitinib als effektive Langzeittherapie für PV-Patienten, die auf HU nicht adäquat ansprechen oder dieses nicht vertragen. Die Daten beider Studien sprechen dafür, dass Ruxolitinib als Standardbehandlung für die Zweitlinientherapie bei dieser inadäquat kontrollierten Patientenpopulation mit PV angewendet werden sollte (1).

Hohe Inzidenz an Hautveränderungen unter HU

HU ist die zentrale Option in der Erstlinientherapie der PV (6). Eine bekannte Nebenwirkung dieser zytoreduktiven Behandlung sind Veränderungen an Haut und Schleimhäuten, wie Ulzera oder Neoplasien, die zum Therapieabbruch zwingen können (5).

Auf dem EHA-Kongress präsentierte Daten aus zwei bedeutenden Zentren weisen auf eine klinisch relevante Häufung solcher Veränderungen unter HU-Therapie hin (2). An der prospektiven, nicht-interventionellen Studie mit einer medianen Beobachtungsdauer von 5,3 Jahren nahmen insgesamt 151 Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) teil. Davon wurden 120 Patienten mit HU behandelt (mediane kumulative Exposition 46 Monate). Die Kontrollgruppe bestand aus 126 Patienten, die andere Therapien erhielten (mediane kumulative Therapiedauer 24 Monate). Unter den mit HU behandelten Patienten entwickelten 43% während der Beobachtungsdauer Hautveränderungen, hingegen nur 7% in der Kohorte ohne HU-Therapie (p=0,0001). Infolge dieser Veränderungen brachen 13% der Patienten die HU-Therapie ab, während dies in der Kontrollgruppe nur bei 2% der Patienten zutraf (p=0,014). Hautveränderungen, die in Zusammenhang mit der HU-Therapie zu einem Therapieabbruch führten, umfassten Ulzera, Phototoxizität/Erythrodermie, aktinische Keratosen und Hauttrockenheit (2). Hautveränderungen stellen eine Intoleranz gegenüber der HU-Therapie dar. Für diesen Fall ist der Wechsel von HU auf eine Zweitlinientherapie mit Jakavi® indiziert (6). Wichtig ist ein Hautmonitoring unter HU-Therapie, um Anzeichen für entsprechende Veränderungen frühzeitig zu erkennen.

Große Phase-IIIb-Studie untermauert Daten zur Ruxolitinib-Therapie bei MF

Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib in der Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose (MF) wurden in den randomisierten Phase-III-Studien COMFORT evaluiert (4). Die für die Zulassung in dieser Indikation relevanten Studiendaten konnten nun durch Ergebnisse der einarmigen, offenen Phase-IIIb-Studie JUMP weiter konsolidiert werden. Mit insgesamt 2.233 Patienten aus 26 Ländern weltweit handelt es sich um die bislang größte Studie zur Therapie der MF mit Ruxolitinib. Dabei wurden MF-Patienten behandelt, die außerhalb klinischer Studien keinen Zugang zu dieser Therapie hatten. In der Studie wurden die DIPPS Risikogruppen in Bezug auf das Ansprechen auf Ruxolitinib verglichen (3).

Die anlässlich des EHA-Kongresses präsentierten Ergebnisse konnten den klinischen Nutzen einer Ruxolitinib-Therapie für MF-Patienten erneut bestätigen. Bei den meisten Patienten kam es zu Reduktionen von Milzgröße und Symptomen. Dabei erzielten Patienten mit niedrigem DIPPS Risiko Score unter Ruxolitinib hinsichtlich der Milzreduktion ein besseres Ansprechen. In der Studie war diese Gruppe in der Regel jünger und befand sich seltener in einem progredienten Stadium als Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko Score. Die Ergebnisse geben Hinweise darauf, dass Patienten aus dieser Gruppe besonders von einer Therapie mit Ruxolitinib profitieren können. In der Studie wurde Ruxolitinib allgemein gut vertragen, wobei das Nebenwirkungsprofil übereinstimmend mit dem aus früheren Publikationen war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Anämie und Thrombozytopenie, welche jedoch selten zu einem Therapieabbruch führten. Nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse waren größtenteils vom Schweregrad 1/2 (3). Die Autoren folgern aus den Ergebnissen, dass Ruxolitinib sicher ist und MF-Patienten von einem frühen Beginn der Ruxolitinib-Therapie stärker profitieren können (3). Dies spricht für einen rechtzeitigen Therapiestart, damit der Nutzen von Ruxolitinib möglichst früh zum Tragen kommt.
Novartis
Literatur:
(1) Griesshammer M, Saydam G, Palandri F et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythemia vera without splenomegaly: 80-week follow-up from the RESPONSE-2 trial.
22nd Congress EHA, Madrid, Spanien, June 22-25, 2017; oral presentation and Abstract S784.
(2) Stegelmann F, Wille K, Schauer S et al. Hydroxyurea is associated with skin toxicity in MPN: Results from a prospective non-interventional study. 22nd Congress EHA, Madrid, Spanien, June 22-25, 2017; Abstract E1335.
(3) Passamonti F, Gupta V, Martino B et al. Comparing the safety and efficacy of Ruxolitinib in patients with DIPSS low/intermediate-1-, intermediate-2-, and high-risk myelofibrosis in JUMP, a Phase 3b, expanded-access study. 22nd Congress EHA, Madrid, Spanien, June 22-25, 2017; Abstract E1333.
(4) Fachinformation Jakavi®.
(5) Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F et al. Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol 2016; 18(1):88-99.
(6) Lengfelder E, Baerlocher GM, Gisslinger H et al. DGHO-Leitlinie „Polycythaemia Vera (PV)“. Stand März 2016.
Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/polycythaemia-vera-pv/@@view/pdf/index.pdf?filename=polycythaemia-vera-pv.pdf. Letzter Zugriff am 29. Juni 2017.
 
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