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Medizin
18. März 2021

Zerebrale Adrenoleukodystrophie: Langzeitdaten für Gentherapie mit eli-cel

bluebird bio hat neue Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm für die experimentelle Gentherapie mit elivaldogene autotemcel (eli-cel, Lenti-D™) bei Patienten mit zerebraler Adrenoleukodystrophie (CALD) bekannt gegeben, darunter aktualisierte Ergebnisse aus der zulassungsrelevanten Phase-II/III-Studie Starbeam (ALD-102) und der Langzeit-Follow-up-Studie LTF-304 sowie Sicherheitsergebnisse aus der Phase-III-Studie ALD-104. Diese Daten wurden im Rahmen des Presidential Symposiums bei der 47. Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT 2021) vorgestellt, die vom 14. bis 17. März 2021 virtuell stattfindet.
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„Das Fortschreiten einer CALD kann sehr schnell gehen und zu schwerwiegenden neurologischen Verschlechterungen und häufig zum Tod von Jungen mit dieser Krankheit führen. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass mit 24 Monaten Nachbeobachtung 90% der Patienten (27/30) in unserer zulassungsrelevanten Studie zu eli-cel (ALD-102) am Leben und frei von schweren funktionellen Behinderungen (MFDs) waren. Während wir die Langzeitbeobachtung dieser Patienten fortsetzen, ermutigt es uns, dass es nun 14 Jungen gibt, die bereits ihre Nachuntersuchung im fünften Jahr erreicht haben und weiterhin ohne MFDs leben, was das Potenzial für einen langfristigen Behandlungseffekt zeigt“, sagte Richard Colvin, M.D., Ph.D., VP, Head of Severe Genetic Diseases, Clinical Research and Development, bluebird bio. „Es besteht ein großer Bedarf an alternativen Behandlungsoptionen, die das Risiko schwerwiegender Immunkomplikationen im Zusammenhang mit der allogenen Stammzelltransplantation, dem derzeitigen Standard für die Behandlung von CALD, verringern. Die heutige Präsentation zeigt weiterhin das Potenzial von eli-cel als einmalig anzuwendende, dauerhafte Behandlungsoption für diese verheerende Krankheit.“

Gentherapie ermöglicht Verzicht auf Blutstammzellen

Eli-cel ist eine neuartige Gentherapie zur einmaligen Behandlung der zugrunde liegenden genetischen Ursache der CALD, bei der funktionelle Kopien eines ABCD1-Gens in patienteneigene hämatopoetische (Blut-)Stammzellen (HSZ) eingeführt werden, die ex-vivo mit dem lentiviralen Lenti-D-Vektor (LVV) transduziert wurden. Die Einführung eines funktionellen ABCD1-Gens aktiviert die Erzeugung von ALDP, welches der toxischen Akkumulation von VLCFAs im Gehirn entgegenwirkt. Das Ziel der Behandlung mit eli-cel ist es, das Fortschreiten der CALD zu stabilisieren und folglich so viel neurologische Funktion wie möglich zu erhalten. Insbesondere werden mit eli-cel keine gespendeten Blutstammzellen von einer anderen Person benötigt (8).

Hinweise auf dauerhafte Stabilisierung unter eli-cel

„Die CALD ist eine schreckliche Krankheit, die in der frühen Kindheit auftritt und unbehandelt für diese Jungen häufig zum Tode führt, was für jeden Arzt schwer zu ertragen ist. Diese Daten aus der Phase-II/III-Starbeam-Studie zeigen einige potenziell vielversprechende Belege mit einer Nachbeobachtungszeit von nahezu 7 Jahren. Fast alle Patienten haben einen stabilen neurologischen Funktionsscore (n=31/32), was darauf hindeutet, dass neurologische Funktionen nach der Infusion von eli-cel nur minimal verloren gingen. Darüber hinaus gab es keine Berichte über Transplantatversagen, Transplantatabstoßung oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD)“, sagte Dr. med. Jörn-Sven Kühl, Abteilung für Pädiatrische Onkologie, Hämatologie und Hämostaseologie, Zentrum für Frauen- und Kindermedizin, Universitätsklinikum Leipzig. „Diese Langzeitergebnisse legen daher nahe, dass die Behandlung mit eli-cel die neurologischen Funktionen bei Jungen mit CALD dauerhaft stabilisieren könnte.“
Eli-cel ist in keiner Region und für keine Indikation zugelassen.

Über ALD und CALD

Die Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine seltene X-chromosomale Stoffwechselstörung (2, 3), von der schätzungsweise eines von 21.000 männlichen Neugeborenen weltweit betroffen ist (3, 4). ALD wird durch Mutationen im ABCD1-Gen verursacht, die die Produktion des Adrenoleukodystrophie-Proteins (ALDP) beeinflussen. In der Folge kommt es zu einer toxischen Anhäufung sehr langkettiger Fettsäuren (very long-chain fatty acids, VLCFAs) vor allem in der Nebennierenrinde sowie der weißen Substanz im Gehirn und im Rückenmark (3). Etwa 40% der Jungen mit Adrenoleukodystrophie entwickeln eine CALD, die schwerste Form der ALD (3), die fortschreitend und neurodegenerativ ist und gekennzeichnet ist durch den Abbau der Nervenzellen im Gehirn, die für das Denken und die Muskelkontrolle verantwortlich sind (5, 6). Die CALD ist mit 6schweren funktionellen Behinderungen (MFDs) assoziiert, die die unabhängige Funktionsfähigkeit des Patienten stark beeinträchtigen: Kommunikationsverlust, kortikale Blindheit, Angewiesenheit auf Sondenernährung, totale Inkontinenz, Abhängigkeit vom Rollstuhl und vollständiger Verlust der willkürlichen Bewegung (7-9). Die CALD tritt normalerweise in der frühen Kindheit auf und schreitet unbehandelt schnell fort, was bei den meisten Patienten zu einem schwerwiegenden Verlust der neurologischen Funktionen und schließlich zum Tod führt (5).

Quelle: bluebirdbio

Literatur:

(1) Kühl S. ElivaldogeneAutotemcel(eli-cel, Lenti-D) Gene Therapy for the Treatment of Cerebral Adrenoleukodystro-phy: Updated Results from the Phase 2/3 ALD-102 Study and First Report on Safety Outcomes from the Phase 3 ALD-104 Study. Oral presentation (Presidential Symposium). 47th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT 2021); Virtual Congress, 14 – 17 March 2021
(2) Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy. Brain. 1997;120:1485–508.
(3) Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nature Clin Pract Neurol. 2007;3:140–51.
(4) Bezman L, Moser AB, Raymond GV, et al. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001;49:512–7.
(5) Musolino PL, Gong Y, Snyder JMT, et al. Brian endothelial dysfunction in cerebral adrenoleukodystrophy. Brain. 2015;138:3206–20.
(6) Eglitis MA, Mezey E. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94:4080–5.


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