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Medizin
06. April 2021

JAK-2-Inhibitor Fedratinib zur Therapie der Myelofibrose zugelassen

Vor kurzem hat die EU die uneingeschränkte Marktzulassung für Fedratinib (Inrebic®) erteilt zur Behandlung der krankheitsbedingten Splenomegalie oder Symptomatik bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose (MF), Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose (Post-PV-MF) oder Post-Essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose (Post-ET- MF), die noch keinen Januskinase (JAK)-Inhibitor erhalten haben oder bereits mit Ruxolitinib vorbehandelt sind.
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Die Myelofibrose (MF) zählt mit der Polycythaemia vera  (PV) und der essentiellen Thrombozytopenie (ET) zu den Myeloproliferativen Neoplasien. Eine Sekundäre Myelofibrose kann sich aus einer PV oder ET entwickeln. Charakteristisch für dieses Krankheitsbild sind eine zunehmende Fibrosierung des Knochenmarks und als Folge davon eine Splenomegalie mit den damit assoziierten Symptomen, erklärte Prof. Andreas Reiter, Mannheim. Am häufigsten wird bei Patienten mit Myelofibrose eine JAK-2-Mutation nachgewiesen gefolgt von einer Calreticulin-Mutation und einer MPL-Mutation. Insgesamt findet man bei 85-90% der Patienten mit Myelofibrose eine dieser drei Treibermutationen. Daneben kennt man inzwischen eine Reihe weitere Mutationen, die allein oder in Kombination mit den drei häufigsten Mutationen auftreten können. Die Entscheidung für eine systemische Therapie oder die allogene Stammzelltransplantation orientiert sich an den Symptomen und am individuellen Risiko des Patienten, das auch vom Mutationsstatus abhängt. Zur Beurteilung des Risikos stehen mittlerweile ca. 10 verschiedene Risikoscores zur Verfügung, sagte Reiter. In einigen Scores wie den MIPSS70 fließen auch molekulare Daten wie z.B. Hochrisikomutationen mit ein.

Federatinib ist der zweite zur Verfügung stehende JAK-2-Inhibitor zur Behandlung der Myelofibrose und zeigt eine Aktivität sowohl bei Wildtyp MF als auch bei mutiertem und aktivierten JAK2 und FLT3, berichtete Prof. Konstanze Döhner, Ulm. Als interessant hob Döhner die duale Bindung von Federatinib an JAK2 hervor, was möglicherweise einer Resistenzbildung entgegen wirken kann.

Die EU-Zulassung von Fedratinib basiert auf den Ergebnissen der Studien JAKARTA (1) und JAKARTA-2 (2), an denen Patienten aus 14 EU-Ländern teilnahmen. In der Phase-III-Zulassungsstudie JAKARTA wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Fedratinib (400 mg 1x tägl.) im Vergleich zu Placebo bei 289 Intermediär-2- oder Hochrisiko-Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose mit Splenomegalie untersucht. Primärer Endpunkt war eine ≥ 35%ige Reduktion der Milzgröße nach 6 Zyklen. 36% der Patienten in der Fedratinib-Gruppe haben dieses Ziel erreicht vs. 1% der Patienten im Placebo-Arm (p<0,0001). Die mediane Dauer des Milz-Ansprechens lag mit Fedratinib bei 18,2 Monaten. Die Milzgrößenreduktion ist ein wichtiger prognostischer Parameter für das Überleben der Patienten mit Myelofibrose, bemerkte Reiter. Das Ansprechen erwies sich als unabhängig von JAK2-Status, Risikoprofil, MF-Subtyp oder Thrombozytenzahl (> oder ≤ 100x109/L), berichtete Döhner. Von einer Milzgrößenreduktion profitierten der Referentin zufolge fast alle Patienten. Bei 40% der Patienten verbesserte sich unter Fedratinib die krankheitsbedingte Symptomatik, definiert als der Anteil der Patienten mit einer Verringerung des Gesamtsymptom-Scores (TSS = total symptom score) um ≥ 50% von Studienbeginn bis zum Ende von Zyklus 6 vs. 9% in der Placebogruppe. Ein Ansprechen war laut Döhner schon sehr früh im Zyklus 1 aufgetreten und konnte über 6 Zyklen gehalten werden. Unerwünschte Ereignisse unter Fedratinib wie Diarrhoe, Nausea und Erbrechen waren überwiegend von Grad 1-2, traten am häufigsten während des ersten Zyklus auf und waren in den Folgezyklen rückläufig. Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie waren Großteils vom Schweregrad 1-2. Unter der hämatotoxischen UEs von ≥ Grad 3 war nur die Anämie häufiger unter Fedratinib als unter Placebo aufgetreten (34% vs. 10%). Der Nadir des Hb-Wertes lag zwischen der 12. - 16. Woche und stabilisierte sich unter 400 mg Fedratinib danach wieder. Dass Fedratinib auch bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen aktiv ist, zeigte sich in einer Gruppe von Patienten mit Werten von 50 bis < 100 x 109/L. Von 12 Patienten in der Fedratinib-Gruppe kam es bei 10 Patienten (83%) zu einer Milzgrößenreduktion, bei 5 Patienten reduzierte sich die Milzgröße um mehr als 35%.
 

Im Mai 2016 hat das offene, multizentrische, nicht interventionelle Register zur Darstellung der Behandlungsrealität bei Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) in der Regelversorgung in Deutschland (NIHO-MPN-Register) begonnen. Die ursprüngliche Planung sah eine Aufnahme von 1.000 Patienten aus bis zu 100 Praxen/Ambulanzen in Deutschland bis zum Mai 2018 vor, doch bereits bis August 2017 (14,5 Monate) sind 1.021 Patienten in das...
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Die Phase-II-Studie JAKARTA-2 untersuchte die Wirksamkeit von einmal täglich oral einzunehmendem Fedratinib bei 97 Intermediär- oder Hochrisiko-Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose mit Splenomegalie, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt worden waren. Sie erhielten eine Dosis von 400 mg, die auf 600 mg eskaliert werden konnte. Das Milz-Ansprechen auf Fedratinib erwies sich in dieser Gruppe unabhängig vom Ansprechen auf Ruxolitinib (resistent oder intolerant), von der Anzahl vorheriger Therapien, der Thrombozytenzahl, von hämatologischen Charakteristika, Patientenalter oder JAK2-Mutations-Status, berichtete Döhner. Eine ≥ 35%ige Reduktion des Milzvolumens am Ende des 6. Zyklus erzielten 31% der Patienten aus der ITT-Population (n=97), bei Patienten, die nach der neuen stingenten Definition als refraktär, rezidiviert oder intolerant auf Ruxolitinib beurteilt wurden („Stringent Criteria Cohort“, n=79), waren es 30%. Eine Verringerung des Gesamtsymptom-Scores (TSS) um ≥ 50% von Studienbeginn bis zum Ende von Zyklus 6 erzielten in beiden Gruppen (ITT und „Stringent Criteria Cohort“) jeweils 27% der Patienten. Auch in dieser Studie zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Milzgrößenreduktion und Symptomverbesserung in Abhängigkeit der Thrombozytenzahl zum Zeitpunkt des Studienbeginns.

Aktuell rekrutiert die multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie FREEDOM-2 Patienten, die an primärer Myelofibrose, Myelofibrose nach PV oder Myelofibrose nach ET leiden, mit mittlerem oder hohem Risiko gemäß DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) und vorangegangener Behandlung mit Ruxolitinib zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fedratinib im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie.

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Virtuelle Fortbildungsveranstaltung „Neue Perspektiven in der Therapie von Myelofibrose“, 26. März 2021. Veranstalter: Celgene/BMS

Literatur:

(1) Pardanani A, Harrison C, Cortes JE et al. JAMA Oncol 2015;1(5):643-651
(2) Harrison CN, Schaap N, Vannucchi AM et al. Lancet Haematol. 2017;4(7):e317-e324


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