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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juli 2020 Zielgerichtete Therapie des fortgeschrittenen EGFRm NSCLC: Osimertinib bei seltenen EGFR-Mutationen

Die Phase-III-Studie FLAURA belegt: Eine Erstlinientherapie mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Osimertinib (Tagrisso®) kann das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und aktivierenden Mutationen im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) signifikant verlängern (1, 2). Während FLAURA Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (Exon19-Deletion oder L858R-Punktmutation) einschloss, widmete sich eine aktuelle Phase-II-Studie auch den seltenen EGFR-Mutationen (3).
Im Rahmen der interaktiven Fortbildungsreihe „Klinische Onkologie für Pathologen“ diskutierten Experten onkologische Behandlungskonzepte und aktuelle Studien zu NSCLC, Mamma- und Ovarialkarzinom-Erkrankungen sowie der Uroonkologie mit Blick auf die zugrunde liegenden Biomarker.

„Auch beim NSCLC kommen stetig neue therapierelevante Mutationen hinzu“, betonte Dr. Karl-Matthias Deppermann, Düsseldorf, in seinem Vortrag. So kann immer mehr Patienten im Stadium IV eine zielgerichtete Therapie angeboten werden, der gegenüber einer Immuntherapie oder gar einer klassischen Chemotherapie der Vorzug zu geben ist (4).
Länger progressionsfrei mit Osimertinib
In der internationalen, randomisierten und doppelt verblindeten Phase-III-Studie FLAURA wurde der EGFR-TKI Osimertinib bei zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Erlotinib bzw. Gefitinib verglichen. Voraussetzung war eine aktivierende EGFR-Mutation (Exon19-Deletion oder L858R-Punktmutation). Auch Patienten mit stabilen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) konnten eingeschlossen werden. Das mediane PFS wurde durch die Behandlung mit Osimertinib gegenüber den EGFR-TKI der ersten Generation nahezu verdoppelt, und die FLAURA-Studie ergab einen deutlichen Vorteil für Osimertinib in allen Subgruppen, auch bei Patienten mit ZNS-Metastasen. Patienten blieben unter Osimertinib median 18,9 Monate progressionsfrei, unter Erlotinib/Gefitinib lag das mediane PFS bei 10,2 Monaten (HR=0,46; 95%-KI: 0,37-0,57; p<0,0001) (1). Zudem reduzierte Osimertinib das Risiko für eine ZNS-Progression verglichen mit Erlotinib/Gefitinib um 52% (5).
Erstlinientherapie mit Osimertinib verlängert OS
Nachdem bereits die Interimsanalyse bei 25% Datenreife einen Trend für ein längeres OS unter Osimertinib gezeigt hatte, wurde dies inzwischen durch die finale OS-Auswertung der FLAURA-Studie bestätigt (1, 2). Patienten lebten durch die Behandlung mit dem Drittgenerations-EGFR-TKI fast 7 Monate länger als die Teilnehmer in der Kontrollgruppe. So betrug das mediane OS im Osimertinib-Studienarm 38,6 Monate gegenüber 31,8 Monaten mit Erlotinib/Gefitinib (HR=0,80; 95,05%-KI: 0,64-1,00; p=0,046) (Abb. 1). Nach 3 Jahren befanden sich noch 28% der Patienten, die Osimertinib als Erstlinientherapie erhalten hatten, unter der Studienbehandlung. Dagegen waren es in der Erlotinib/Gefitinib-Gruppe nur 9% der Patienten. Demnach konnten mehr als dreimal so viele Patienten für mindestens 3 Jahre unter der Osimertinib-Therapie verbleiben wie unter der Behandlung mit Erlotinib/Gefitinib. Gleichzeitig war mit Osimertinib die Zeit bis zu einer ersten Folgetherapie oder dem Versterben mit 25,5 Monaten signifikant länger als im Vergleichsarm (13,7 Monate; p<0,0001) (2). „Bei NSCLC-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und „common mutations“ am EGF-Rezeptor zeigt Osimertinib verglichen mit den Erstgenerations-TKI eine deutlich bessere Wirksamkeit bei geringerer Toxizität“, erläuterte Dr. Deppermann. „Auch die Überlebensdaten zur Primärtherapie mit Osimertinib sind am überzeugendsten. Das macht Osimertinib für uns zur ersten Wahl für dieses Patientenkollektiv.“
 
Abb. 1: Medianes Gesamtüberleben (OS) in der FLAURA-Studie (mod. nach (3)).
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Abb. 1: Medianes Gesamtüberleben (OS) in der FLAURA-Studie (mod. nach (3)).
 
Osimertinib bei seltenen EGFR-Mutationen
Neben den in der FLAURA-Studie untersuchten „common mutations“ (Exon19-Deletionen, L858R) treten bei etwa 10% der Patienten seltene, sog. „uncommon mutations“ auf. In einer prospektiven Phase-II-Studie wurde daher die Wirksamkeit von Osimertinib bei Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem NSCLC und seltenen EGFR-Mutationen untersucht. Von den Studienteilnehmern hatten 53% eine G719X-, 25% eine L861Q-, 22% eine S768I-Mutation und 11% eine andere Mutation im EGFR-Gen. Nicht erlaubt waren Exon19-Deletionen, L858R- oder T790M-Mutationen sowie Exon20-Insertionen (zumal für letztere kein EGFR-TKI-Einsatz empfohlen wird (4)). Dabei erhielten lediglich 61% der Patienten Osimertinib als Erstlinientherapie. Nach einem Follow-up von 20,6 Monaten betrug das mediane PFS 8,2 Monate (95%-KI: 5,9-10,5), das mediane OS war noch nicht erreicht. Die objektive Ansprechrate lag bei 50% (95%-KI: 33-67) und die Patienten sprachen im Median für 11,2 Monate auf die Behandlung mit Osimertinib an (95%-KI: 7,7-14,7) (3).

Die häufigsten der „uncommon mutations“ sind G719X, L861Q und S768I. Die entsprechenden separaten Auswertungen ergaben ein objektives Ansprechen von 78% bei Patienten mit L861Q-, 53% mit G719X- und 38% mit S768I-Mutation. Patienten mit diesen Mutationen blieben entsprechend für 15,2 Monate (L861Q), 8,2 Monate (G719X) und 12,3 Monate (S768I) ohne Progress (Tab. 1) (3). „Diese Studienergebnisse bestärken uns darin, auch Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen mit Osimertinib zu behandeln“, ordnete Dr. Deppermann die Resultate ein.
 
Tab. 1: Ansprechen auf Osimertinib bei „uncommon mutations“ (mod. nach (3)).
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Tab. 1: Ansprechen auf Osimertinib bei „uncommon mutations“ (mod. nach (3)).
 
Behandlungsoptionen bei Resistenzen
Im Verlauf der NSCLC-Therapie mit EGFR-TKI können sich unterschiedliche Resistenzen gegen die zielgerichteten Medikamente entwickeln. Dabei könne es sich, laut Deppermann, um neue sekundäre Mutationen im EGFR-Gen oder auch Bypassmechanismen wie beispielsweise eine Amplifikation des MET-Gens handeln. Unter der Therapie mit Erst- und Zweitgenerations-EGFR-TKI kommt v.a. die EGFR-T790M-Mutation vor (6). Als EGFR-TKI der dritten Generation inhibiert Osimertinib selektiv sowohl den EGFR mit der Primärmutation als auch mit der T790M-Resistenzmutation (7). Entstehen Resistenzen unter der Behandlung mit Osimertinib, handelt es sich meist um eine MET-Amplifikation (8, 9). Resistenzmechanismen, die eine aggressive Tumorbiologie zur Folge haben, wurden nicht beobachtet. Sollten keine weiteren Optionen zur Therapie mit EGFR-TKI zur Verfügung stehen, können die Patienten mit Platin-haltigen Kombinations- oder Monochemotherapien weiterbehandelt werden. Auch andere zielgerichtete Therapien können infrage kommen, wenn eine entsprechende Treibermutation festgestellt wird. Darüber hinaus können Mono- oder Kombinations-immuntherapien angewendet oder die Behandlung im Rahmen klinischer Studien fortgeführt werden (4).
Fazit und Ausblick
Mit dem Drittgenerations-EGFR-TKI Osimertinib besteht eine effektive Erstlinientherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutationen (1, 2). Dies belegen die in dieser Indikation zuvor nie erreichten Vorteile beim PFS und OS aus der FLAURA-Studie im Vergleich zu Erlotinib/Gefitinib. Zudem zeigte Osimertinib auch bei Patienten mit wichtigen seltenen EGFR-Mutationen einen deutlichen klinischen Effekt und bietet somit eine Therapieoption über die „common mutations“ hinaus (3, 4).

Schreitet die Erkrankung auch nach gutem Ansprechen auf die initiale Therapie mit einem EGFR-TKI fort, so stehen unterschiedliche etablierte aber auch neue Möglichkeiten für Folgetherapien zur Verfügung (4).


Mit freundlicher Unterstützung von AstraZeneca

Dr. Anja Schäfer

Literatur:

(1) Soria JC et al. N Engl J Med 2018;378:113-25.
(2) Ramalingam SS et al. N Engl J Med 2020;382:41-50.
(3) Cho JH et al. J Clin Oncol 2020;38:488-95.
(4) Onkopedia Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), Stand: Oktober 2019; verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html
(5) Reungwetwattana T et al. J Clin Oncol 2018; 36:JCO2018783118.
(6) Del Re M et al. Expert Rev Mol Diagn 2014; 14:453-68.
(7) Mok TS et al. N Engl J Med 2017;376:629-40.
(8) Papadimitrakopoulou VA et al. Ann Oncol 2018; 29(Suppl 8):Abstract LBA51.
(9) Ramalingam SS et al. Ann Oncol 2018; 29(Suppl8):Abstract LBA50.


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