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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
30. Oktober 2008

Wissenschaftlicher Hintergrund und Diskussion 03 / 2018

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Kasuistik 1: Der asymptomatische Patient
In der ersten vorgestellten Kasuistik wurde ein Prostatakarzinom ungewöhnlicherweise durch die lokale Symptomatik einer akuten Harnverhaltung und die weitergehende diagnostische Abklärung detektiert. Der deutlich erhöhte PSA-Serumspiegel, der extensive Befall der Prostatastanzzylinder mit einem entdifferenzierten PC mit Perineuralscheideninvasion sowie der digitorektale Palpationsbefund eines T3-Karzinoms lassen die Kon-stellation eines High-Risk PC entsprechend der D’Amico-Kriterien erkennen. Die weitergehende Primärtherapie zeigt die noch immer aktuelle Problematik individueller, nicht leitlinien- und studiengestützter Therapieentscheidungen auf, die auf subjektiver Grundlage durch den Therapeuten getroffen werden.

Das Risiko eines organüberschreitenden Karzinoms ist mit nahezu 100% anzugeben, das Risiko postoperativ positiver urethraler und/oder vesikaler Absetzungsränder mit 50-60%, das Risiko einer lymphonodulären Metastasierung beträgt ca. 40% [4]. Ungefähr 5-10% der Patienten weisen bereits zum Zeitpunkt der Diagnose eine ossäre Filiarisierung auf [4].

Unabdingbare Voraussetzung für eine adäquate Therapieplanung in dieser individuellen Situation ist ein adäquates lokoregionäres Staging mittels Skelettszintigrafie – heutzutage besser Ganzkörper-MRT – sowie einer Computertomografie des Thorax, des Abdomens und des kleinen Beckens [4]. Bezüglich der lokalen Befundverhältnisse bei bereits palpatorischem cT3-Karzinom wäre auch 2002 die Indikation eines MRT, besser eines endorektalen MRT der Prostata gegeben gewesen, um das Problem einer möglichen Rektuminfiltration erkennen zu können.

An Therapiealternativen kommen bei unauffälligem lokalem und systemischen Staging die extendierte radikale Prostatektomie mit extendierter pelviner Lymphadenektomie, die perkutane 3-D konformale, CT-gestützte Radiatio mit mindestens 72 Gy und neoadjuvanter, begleitender sowie adjuvanter Androgendeprivation oder die interstitielle HDR-Brachytherapie in Betracht [4].

Die operative Exploration des kleinen Beckens erbrachte erwartungsgemäß die Befunde der lokalen Inoperabilität mit Befall der pelvinen Lymphknoten. Die intraoperativ angeschlossene subkapsuläre Orchiektomie entspricht heutzutage aufgrund der ausgeprägten Therapie-assoziierten Nebenwirkungen (Osteoporose, Fraktur, kognitive Funktionseinschränkung) und der fehlenden Option einer intermittierenden Androgendeprivation nicht mehr dem aktuellen therapeutischen Standard [4]. Die empfohlene adjuvante Therapie mit Estramustinphosphat postoperativ und nach perkutaner Radiatio hatte auch im Jahre 2002 keine wissenschaftlich fundierte Grundlage, nachdem klinische Studien in den 80er Jahren die Ineffektivität dieses Therapieansatzes dargelegt haben [7].

Die aufgrund der Lymphknotenmetastasierung eingeleitete Androgendeprivation sollte auf jeden Fall immer mit einer lokoregionären Radiatio kombiniert werden, nachdem klinische Studien einen signifikanten 10-Jahres-Überlebensbenefit von 67% gegenüber 46% bei der alleinigen endokrinen Manipulation haben darstellen können [8]. Die PSA-Rezidivrate nach 5 und 10 Jahren ist mit 9% und 20% nach kombinierter Therapie ebenfalls signifikant günstiger als nach Androgendeprivation alleine (59% und 75%). Auf dem Boden der prospektiv randomisierten RTOG- sowie der EORTC-Studien ist jedoch bei 16-25% der Patienten mit einem lokalen Progress des PCA zu rechnen, wie auch in der hier vorliegenden Kasuistik deutlich wird [9,10].

Im Dezember 2004 liegt nach den aktuellen klinischen Definitionen ein androgenunabhängiges, lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom ohne bildgebend evidente Metastasierung mit lokaler Beschwerdesymptomatik vor [4]. Das hormonrefraktäre Prostatakarzinom (HRPC) wird definiert durch einen im Abstand von 2 Wochen dreimalig nachgewiesenen konsekutiven PSA-Anstieg nach primärer und sekundärer Hormontherapie trotz im Kastrationsbereich gelegener Testosteronserumspiegel < 20 ng/dl sowie eine Progression von Weichteil- oder Knochenmetastasen. Antiandrogene müssen über mindestens 6 Wochen abgesetzt worden sein.

Bezüglich der Therapieoptionen sind somit lokale radikale chirurgische Maßnahmen im Sinne der radikalen Salvage-Prostatektomie mit partieller Rektumresektion, Defektdeckung durch Omentum majus-Lappen und temporäre Anus praeter-Anlage bzw. mit abdominoperinealer Rektumresektion und Anus praeter-Anlage ebenso zu diskutieren wie auch eine systemische Chemotherapie mit Docetaxel und Prednison. Für die operative Therapie sprechen die lokale komplette Resektabilität mit Beseitigung der Beschwerdesymptomatik und Einsatz der zytotoxischen Systemtherapie bei evidenter peripherer Metastasierung. Zudem ist das Risiko einer nekrotisierenden Einschmelzung des Prostatakarzinoms mit potentieller Ausbildung einer rectourethralen Fistel unter dem Einsatz der Chemotherapie zu bedenken. Für den primären Einsatz der Chemotherapie spricht das Vorliegen eines lokal symptomatischen androgenunabhängigen Prostatakarzinoms mit wahrscheinlicher systemischer Mikrometastasierung.

Die operative Therapie stellt eine Alternative für Patienten mit einer Lebenserwartung von > 1 Jahr, einem guten Allgemeinzustand, therapeutisch nicht beeinflussbarer tumorbedingter Komplikationen wie Hämaturie und Schmerz sowie kompletter lokaler Resektabilität des Tumors dar [11-13]. In den bisher publizierten Daten zeigt sich eine permanente Beseitigung der Schmerzsymptomatik in ca. 90% für die Gesamtdauer der verbleibenden Lebenszeit. Die Komplikationsraten unterscheiden sich aufgrund der Größe des Eingriff nicht wesentlich von denen unter primärer Indikation mit kurativer Zielsetzung, so dass die Indikation sicher streng zu stellen ist.

Die systemische Chemotherapie mit Docetaxel (75 mg/m2, 3-wöchentliche Intervalle) stellt seit der Publikation der prospektiv randomisierten TAX 327-Studie die Therapie der Wahl des progredienten HRPC dar [14]. In der TAX 327-Studie wurde die klinische Effektivität der 3-wöchentlichen (75 mg/m2) und wöchentlichen Docetaxel-Applikation (30 mg/m2) im Vergleich zu Mito-xantron/Prednison (12 mg/m2) mit dem primären Studienziel der Überlebensverlängerung evaluiert.

In die Studie wurden 1006 Patienten mit HRPC und einem dreimalig dokumentierten PSA-Progress in 1- bis 2-wöchentlichen Abständen eingeschlossen. Nach einem mittleren Follow-up von 21 Monaten zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil von 2,5 Monaten (18,9 versus 16,4 Monate, p=0,009) für die 3-wöchentliche Docetaxel-Applikation im Vergleich zu Mitoxantron. Bezüglich der sekundären Zielkriterien ergab sich für die PSA-Ansprechrate und die Schmerzreduktion ein signifikanter Vorteil der Docetaxel-Gabe, nicht jedoch für die objektive Tumoransprechrate. Es liegen keine Daten bezüglich der therapeutischen Response eines symptomatischen lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms vor.

Kürzlich wurden die Überlebens- und Ansprechdaten der TAX 327-Studie aktualisiert, nachdem 840 tumorbedingte Todesfälle der 1006 rekrutierten Patienten ausgewertet werden konnten [2]. Der signifikante Überlebensbenefit für die 3-wöchentliche Docetaxel-Applikation gegenüber Mitoxantron konnte validiert und mit einem Überlebensvorteil von 3 Monaten geringfügig verbessert werden. Der signifikante Überlebensvorteil bleibt in den analysierten Subgruppen unabhängig vom Alter (< versus > 68 Jahre), von der PSA-Serumkonzentration zu Therapiebeginn (< versus > 115 ng/ml), vom initialen Schmerzstatus, vom Ausmaß der Metastasierung und vom Allgemeinzustand erhalten. Zusammenfassend gilt, dass das tumorspezifische Überleben umso günstiger ist, je besser die Ausgangsbedingungen zu Beginn der Chemotherapie sind (niedriges PSA, wenige Metastasen, guter Allgemeinszustand, keine Schmerzen). Gemessen an diesen Prognosefaktoren war der Einsatz der Systemtherapie in der vorliegenden Kasuistik als Alternative zur operativen Therapie gerechtfertigt.

Der Patient zeigte nach 6 Zyklen Docetaxel ein sehr gutes Ansprechen mit einer signifikanten Reduktion der lokalen Symptomatik und einer Normalisierung des PSA. Gemessen an den Prognosefaktoren der Subgruppenanalyse der TAX 327-Studie gehört der Patient zu den 12% der Patienten, die bei PSA-Normalisierung mit einem mittleren Überleben von ca. 33 Monaten rechnen dürfen [15] (Abb. 5). 0

Nach Beendigung der Chemotherapie stellt sich nach 5-monatigem Follow-up ein signifikanter PSA-Progress mit begleitender lokaler Symptomatik ein, so dass die therapeutische Herausforderung einer Salvagetherapie bestand. Derzeit existieren keine Standards für die Behandlung der PSA-Progression nach primärer Docetaxel-Chemotherapie, obwohl mit dieser klinischen Problematik bei allen Patienten nach im Mittel 6-8 Monaten gerechnet werden muss. Als in der Literatur beschriebene Optionen stehen bei initial gutem Ansprechen – wie in dem vorliegenden Falle – die Docetaxel-Rechallenge, die repetitive intermittierende Docetaxel-Gabe oder eine experimentelle, molekular getriggerte Therapie zur Verfügung [16-19].

Für die Rechallenge mit Docetaxel werden PSA-Ansprechraten von 56-80% bei einem mittleren Überleben von ca. 8 Monaten beschrieben. Für die repetitive Docetaxel-Therapie werden Ansprechraten von 60% und ein mittleres Überleben von 12 Monaten beschrieben und für die experimentelle molekular getriggerte Therapie bestehen ein Ansprechen von ca. 60-75% und ein mittleres Überleben von 16,5 Monaten.

Wie an dem hier beschriebenen Fall deutlich wird, ist eine langandauernde niedrig dosierte Chemotherapie bis zum Erreichen eines PSA-Nadir gefolgt von einer noch nicht standardisierten chronischen, möglicherweise auch metronomischen Therapie notwendig, um langfristig stabile Krankheitsverläufe zu induzieren [20,21].


Kasuistik II: Der ältere Patient
In der zweiten vorgestellten Kasuistik handelt es sich um einen zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in unserer Klinik 73-jährigen Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand mit den alterstypischen Begleit-erkrankungen. Es liegt ein Strahlentherapie-resistentes, androgenunabhängiges, PSA-progredientes, vermeintlich organbegrenztes entdifferenziertes Prostatakarzinom nach primärer und sekundärer Hormontherapie vor.

Es wurden alle zur Verfügung stehenden konservativen, minimal-invasiven (Kryochirurgie, HIFU) und operativen Behandlungsoptionen besprochen, und der Patient entschied sich nach Einholung einer zweiten und dritten Meinung zur radikalen Salvage-Prostatektomie, die komplikationslos und ohne funktionelle Einschränkungen ausgeführt wurde. Die radikale Salvage-Prostatektomie ist bei Prostatakarzinomrezidiv nach Strahlentherapie prinzipiell bei Vorliegen eines organbegrenzten Prostatakarzinoms als sekundäre Lokaltherapie mit kurativer Indikation oder bei lokaler Beschwerdesymptomatik bei Blasen- oder Rektuminfiltration aus der seltenen palliativen Indikation gerechtfertigt (EAU). Ein organbegrenztes Lokalrezidiv ist zu erwarten bei einem PSA < 20 ng/ml vor Strahlentherapie, einem Gleason Score ≤ 7 der Stanzbiopsie nach Strahlentherapie, einer vorausgegangenen Seed-Implantation und einer PSA-Verdopplungszeit ≥ 12 Monaten [13,22].

Pathohistologisch zeigte sich in dem vorliegenden Fall ein lokal fortgeschrittenes, Lymphknoten-negatives und R0 reseziertes Prostatakarzinom. Es zeigt sich allerdings postoperativ ein persistierend erhöhtes PSA von 0,4 ng/ml, welches als Indikator für eine systemische Mikrometastasierung anzusehen ist [4].

Aufgrund der ausgereizten lokalen und hormonellen Therapiemaßnahmen wird zunächst ein abwartendes Regime gewählt und der weitere PSA-Verlauf zur Bestimmung der PSA-Kinetik beobachtet. Bei kontinuierlicher PSA-Progression mit moderater PSA-Verdopplungszeit (PSA-DT) wurde zunächst noch einmal der Versuch einer tertiären Hormontherapie mit Ketokonazol und Hydrokortison unternommen, nachdem Ansprechraten zwischen 40% und 65% und ein mittleres progressionsfreies Intervall von 6-9 Monaten beschrieben sind [23]. Eine kurze PSA-DT < 6 Monaten sowie eine ausgedehnte ossäre Metastasierung stellen ungünstige Prognosefaktoren dar und sind mit einer sehr schlechten Ansprechrate assoziiert.

Der weitere Krankheitsverlauf verdeutlicht bei einer PSA-DT < 4 Monaten sowie einer multilokulären Metastasierung die Aggressivität des HRPC und macht trotz des fortgeschrittenen Alters von 75 Jahren die Einleitung einer systemischen Chemotherapie notwendig. Trotz leitliniengerechter Indikation stellt sich gerade bei älteren Patienten die Frage nach der Verträglichkeit und der onkologischen Effektivität der zytotoxischen Systemtherapie. Bei der Chemotherapie älterer Patienten sind die bereits physiologisch eingeschränkte renale, hepatische und kardiale Funktion ebenso zu berücksichtigen wie mögliche Arzneimittelinteraktionen bei notwendiger Medikation der begleitenden Comorbiditäten. Bezüglich der spezifischen Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen ist die Systemtherapie von > 70-jährigen Patienten prinzipiell genauso gut tolerierbar wie von Jüngeren [24]. Bezüglich der Verträglichkeit der Docetaxel-basierten Chemotherapie beim HRPC liegen nur sehr wenige Erfahrungen in der Literatur vor, die sehr kritisch bewertet werden müssen.


Die systemische Chemotherapie mit Docetaxel (75 mg/m2, 3-wöchentliche Intervalle) stellt seit der Publikation der prospektiv randomisierten TAX327 Studie die Therapie der Wahl des progredienten, HRPC dar [14].

Der signifikante Überlebensvorteil bleibt in den analysierten Subgruppen unabhängig vom Alter (< versus > 68 Jahre), von der PSA-Serumkonzentration zu Therapiebeginn (< versus > 115 ng/ml), vom initialen Schmerzstatus, vom Ausmaß der Metastasierung und vom Allgemeinzustand erhalten [2,15]. Auffallend ist lediglich die Tatsache, dass der Überlebensbenefit in der Gruppe der älteren Männer über 68 Jahre sowohl nach der 3-wöchentlichen als auch nach der wöchentlichen Applikation nahezu identisch ist, während sich für die Gruppe der jüngeren Männer deutliche Differenzen von über 2 Monaten zugunsten der 3-wöchentlichen Applikation ergeben (Tabelle 1).

Nachdem Grad 3/4 Toxizitäten unter niedriger Dosierung signifikant seltener (2,5% vs. 32%) auftreten als unter der Standarddosierung, wäre insbesondere bei den älteren Männern mit meist reduzierter Knochenmarkreserve die niedrig dosierte Applikation vorzuziehen. Da die TAX 327-Studie jedoch nicht gepowert war, um einen Unterschied zwischen den beiden Docetaxel-Armen zu identifizieren, muss die Indikation zur Low-Dose-Chemotherapie sehr individuell gestellt werden. Die Auswertung der Studie zeigt zumindest, dass ältere Patienten aus onkologischen Gesichtspunkten genauso von der Therapie profitieren wie die Jüngeren und dass der Faktor „chronologisches Alter“ kein Ausschlusskriterium für die Indikation zur Chemotherapie sein sollte.

Kritisch anzumerken ist die Tatsache, dass mit dem Schwellenwert „68 Jahre“ eine noch immer verhältnismäßig junge Patientengruppe analysiert wurde. Es wäre interessanter zu wissen, ob Männer > 70 Jahre und > 75 Jahre genauso von der Docetaxeltherapie profitieren wie die Männer < 68 Jahre. Die Datenlage in der Literatur hierzu ist sehr dünn und es findet sich nur eine publizierte Studie, die dieser Fragestellung dezidiert nachgeht [25]. In der retrospektiven Multicenter-Studie wurden das onkologische Ergebnis (Progressionsfreiheit, Überleben) und die therapieassoziierten Toxizitäten der Docetaxel-Therapie unter 175 Männern im Alter > 75 Jahren analysiert. 95 Patienten (54%) wurden mittels Standardtherapie behandelt, während 80 Patienten (46%) eine wöchentliche, niedrig dosierte Chemotherapie ohne feste Intervalle erhielten. Bezüglich der Therapiegruppen wurde eine Vorauswahl vorgenommen, so dass in die letztgenannte Gruppe der überwiegende Anteil der Patienten > 80 Jahre bzw. mit einem ECOG-Performance-Status ≥ 2 eingeschlossen wurde. Die Analyse der onkologischen Resultate zeigte keine statistisch relevanten Differenzen bezüglich PSA-Ansprechrate, progressionsfreiem und Gesamtüberleben während sich statistisch signifikante Differenzen bezüglich der Toxizität ergaben (Tabelle 2). 1 2

Obwohl die Gruppe 1 signifikant häufiger Grad 3/4 Nebenwirkungen aufwies, wurde die Therapie wegen assoziierter Toxizitäten nahezu 4mal häufiger in der Gruppe 2 vorzeitig abgebrochen als in der Gruppe der Standardtherapie. Diese Daten deuten zum einen auf die deutlich reduzierten Organreserven der alten Patienten hin, machen aber auch deutlich, dass eine hochdosierte Chemotherapie beim HRPC nicht immer notwendig ist, um onkologische Effektivität zu erreichen. Möglicherweise ist gerade beim alten Patienten eine niedrig dosierte langfristige Chemotherapie ausreichend und wird der niedrigen Proliferationsrate des HRPC gerechter als die hochdosierte „Bolustherapie“. Diese Daten bedürfen jedoch noch einer Validierung, nachdem die Patienten über einen Zeitraum von 8 Jahren aus 9 Zentren rekrutiert wurden und somit eine sehr ausgewählte Population darstellen.

Insgesamt lässt sich aus den publizierten Daten zur Frage „Chemotherapie und Alter“ folgende Schlussfolgerung ziehen: 1. alte, aber gesunde Patienten erhalten die gleiche Therapie wie Jüngere, 2. alte Patienten mit eingeschränktem, aber reversiblen Gesundheitszustand erhalten nach adäquater Therapie der Comorbiditäten die gleiche Therapie wie die Jüngeren, 3. alte Patienten mit irreversibel eingeschränktem Gesundheitszustand erhalten eine adaptierte niedrig-dosierte Chemotherapie oder eine reine Palliation und 4. alte Patienten mit einem schlechtem Gesundheitszustand werden der palliativen Behandlung zugeführt.

Eine Herausforderung für die Zukunft wird es sein, die älteren gesunden Patienten mit langer Lebenserwartung von den älteren Patienten mit signifikanten Comorbiditäten und kurzer Lebenserwartung durch objektive Messparameter zu identifizieren [26]. Hier bieten sich eine Vielzahl validierter Mess-Skalen aus der geriatrischen Onkologie wie der Cumulative Illness Rating Scale Geriatric (CIRS-G) oder Mess-Skalen zur Evaluation der sozialen Unabhängigkeit wie der IADL (Instrumental Activities of Daily Living) oder der ADL (Index of independence on Activities of Daily Living) an, die aber beim hormonrefraktären Prostatakarzinom noch nicht ausreichend klinisch untersucht sind, um valide Aussagen zuzulassen.

Quelle: Literatur

1. Tannock et al., Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symtomatic hormone-resistent prostate cancer: a canadian randomized trial with palliative endpoints JCO 1996, 14: 1756-64
2. Berthold DR, Pond GR, Soban F, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):242-5
3. Petrylak et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. NEJM 2004, 351: 1513-20
4. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, Zattoni F; European Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2008;53:68-80
5. Hamberg et al., EJC 2008, 44: 1193-97

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