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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. April 2021
Seite 1/2

Cabozantinib: Überzeugende Wirksamkeit in Zweitlinientherapie des HCC

Die Fortschritte der letzten Jahre in der Systemtherapie des hepatozellulären Karzinoms (HCC) erhöhen die Chance der Patienten auf eine Überlebensverlängerung. Damit werden gleichzeitig allerdings auch die Therapieentscheidungen erschwert. Cabozantinib (Cabometyx® (1)) erzielte nach Versagen von Sorafenib gegenüber Placebo bei einem breiten Spektrum von Patienten eine gute Wirksamkeit (2). Zudem zeigte der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Vorteile im indirekten Vergleich mit Regorafenib und Ramucirumab (3, 4).
Ein aktuelles Konsensuspapier zur Systemtherapie beim fortgeschrittenen HCC (aHCC) empfiehlt für die Zweitlinie die beiden oralen TKI Cabozantinib  und Regorafenib, die v.a. VEGF-Rezeptoren (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGFR) inhibieren, darüber hinaus jedoch weitere Zielstrukturen haben, sowie den intravenös verabreichten monoklonalen Antikörper Ramucirumab, der gegen VEGFR-2 gerichtet ist (5).

Cabozantinib bindet zusätzlich zu VEGFR-2 an Strukturen, deren Überexpression vermutlich mit einer Resistenz gegenüber der üblichen Erstlinientherapie mit Sorafenib assoziiert ist. Der TKI hatte in der Phase-III-Studie CELESTIAL bei Patienten mit Sorafenib-Vortherapie und Progress nach 1-2 Therapielinien im Vergleich zu Placebo das mediane Gesamtüberleben (OS) signifikant um 2,2 Monate verlängert (10,2 vs. 8,0 Monate; HR=0,76; p=0,005) (2, 5). Auch beim medianen progressionsfreien Überleben (PFS) zeigte sich eine signifikante Verbesserung (5,2 vs. 1,9 Monate; HR=0,44; p<0,001) (2).

Die Überlegenheit von Cabozantinib bestätigte sich in vielen Subgruppen, sie war bspw. unabhängig vom Alter, vom Status des Tumormarkers Alpha-Fetoprotein (AFP Vorteile im indirekten Vergleich Das Konsensuspapier weist zudem auf einen indirekten Vergleich hin, der bei Therapieentscheidungen berücksichtigt werden könnte (5). So zeigte eine MAIC (Matching-Adjusted Indirect Comparison)-Analyse, dass Cabozantinib in der Zweitlinientherapie des aHCC nach Versagen von Sorafenib als einziger vorheriger Systemtherapie das mediane PFS im indirekten Vergleich mit Regorafenib signifikant um 2,5 Monate verlängerte (5,6 Monate bzw. 3,1 Monate; p=0,0005) (3). In die MAIC-Analyse waren Daten aus den Phase-III-Studien CELESTIAL und RESORCE (Regorafenib vs. Placebo) eingeflossen. Vor der Auswertung erfolgte ein Matching und eine Adjustierung in Bezug auf die Vortherapie und eine Reihe von Baseline-Charakteristika, damit die Studienpopulationen übereinstimmten (3).

Der Vorteil von Cabozantinib in der Zweitlinientherapie des aHCC nach Versagen von Sorafenib als einziger vorheriger Systemtherapie beim PFS bestätigte sich in einer weiteren MAIC-Analyse bei Patienten mit einem AFP-Wert ≥ 400 ng/ml im indirekten Vergleich mit Ramucirumab: Hier wurde das PFS signifikant um 2,7 Monate verlängert: Die gewichteten Kaplan-Meier-Schätzwerte betrugen 5,5 Monate im Vergleich zu 2,8 Monaten (p=0,016; Abb. 1) (4). Diese Analyse basiert auf Daten der Phase-III-Studien CELESTIAL und REACH-2 (Ramucirumab vs. Placebo), die für eine bessere Vergleichbarkeit ebenfalls vorab einem entsprechenden Matching und einer Adjustierung unterzogen wurden (4).
 
Abb. 1: Indirekter Vergleich von gematchten, adjustierten Patientendaten aus den Studien CELESTIAL und REACH-2: Längeres medianes progressionsfreies Überleben (PFS) unter Cabozantinib als unter Ramucirumab (mod. nach (4)).
Indirekter Vergleich von Studien CELESTIAL und REACH-2
 
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