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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
17. Dezember 2010

Vorteil der Rituximab-Erhaltungstherapie bei neu diagnostiziertem, behandlungsbedürftigem follikulären Lymphom

Interview mit Prof. Dr. Martin Dreyling
Durch eine Erhaltungstherapie mit Rituximab konnte in der PRIMA-Studie bei Patienten mit neu diagnostiziertem, behandlungsbedürftigem follikulären Lymphom und partieller oder kompletter Remission nach Erstlinientherapie (mit R-CUP, R-CHOP oder R-FCM) das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert werden. JOURNAL ONKOLOGIE sprach mit Professor Dr. Martin Dreyling, München, über aktuelle Therapiestandards beim follikulären Lymphom, welche Änderungen sich abzeichnen und über die Auswirkungen der Studienergebnisse auf den klinischen Alltag.
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Prof. Dr. Martin Dreyling, Klinikum der Universität München – Campus Großhadern, Medizinische Klinik III

Herr Prof. Dreyling, ab wann ist ein follikuläres Lymphom behandlungsbedürftig?

Grundsätzlich ist ein follikuläres Lymphom bei symptomatischen Patienten behandlungsbedürftig. Dies liegt vor, wenn der Patient eine B-Symptomatik und eine große Tumorlast aufweist, sodass mit lokalen Komplikationen gerechnet werden muss. Des Weiteren, wenn eine hämatopoetische Insuffizienz vorliegt, ähnlich wie bei der CLL. Für Patienten in fortgeschrittenen Stadien mit niedriger Tumorlast haben fünf große randomisierte Studien bisher keinen Vorteil einer frühzeitigen Therapieeinleitung zeigen können.

Welche Patienten mit follikulärem Lymphom sind die besten Kandidaten für eine Rituximab-haltige Induktionstherapie mit anschließender Rituximab-Erhaltungstherapie?

Der Vorteil einer kombinierten Immunchemotherapie mit Rituximab als Induktion sowie einer Rituximab-Erhaltungstherapie ist für alle Patienten gezeigt worden – das heißt, sowohl für Patienten mit niedrigem Risikoprofil, entsprechend dem FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index), als auch für Patienten, die nach Immunchemotherapie eine komplette Remission erzielten.

War das Ansprechen auf die Erhaltungstherapie auch abhängig von der Remissionsqualität, die mit der Indukti-onstherapie erreicht wurde?

Der Vorteil der Rituximab-Erhaltung ist besonders ausgeprägt bei Patienten, die gut auf die Induktion angesprochen haben. Es scheint so zu sein, dass die Patienten, die eine suffiziente Induktion erhalten haben, z.B. R-CHOP oder R-Bendamustin, stärker profitieren als die Patienten, die nur CVP-Chemotherapie erhalten haben. Das heißt, je besser die Remission nach Induktionstherapie, um so besser scheint auch die Erhaltungstherapie mit Rituximab zu wirken. Man hatte erwartet, dass sich vor allem bei Patienten, die eine schwache, nicht ausreichende Induktion haben, der Vorteil einer zusätzlichen Therapie stärker zeigen würde. Das ist aber gerade umgekehrt.

Was bedeutet dies für den klinischen Alltag?

Für uns heißt das im klinischen Alltag, dass die Induktion mit Rituximab und Rituximab-Erhaltungstherapie der Standardansatz ist. Wenn sich nach einer Induktion jedoch ein unzureichendes Ansprechen gezeigt hat – z.B. noch große Tumormassen vorhanden sind – muss man überlegen, ob nicht doch noch eine andere, intensivere Therapie vorgeschaltet werden sollte – sei es eine Chemotherapie oder eine Radioimmuntherapie – bevor man eine Erhaltungstherapie beginnt.

Wird durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab neben der Remissionsdauer auch die Remissionsqualität verbessert?

Bei den Patienten, die eine partielle Remission erzielen, konvertiert ein Großteil noch zu einer kompletten Remission.

Ist mittels Erhaltungstherapie theoretisch eine „Heilung“ möglich? In dem Sinne, dass die Rezidivfreiheit über mehrere Jahre stabil bleibt?

Das ist ein ganz wichtiger Punkt, das „magische Ziel“ unserer Therapie. Heutzutage kann man mit diesen sehr suffizienten Therapien eine Remission über Jahre und Jahrzehnte erreichen. Ein gewisser Anteil von Patienten muss nie wieder wegen eines Rezidivs behandelt werden und gilt somit praktisch als geheilt. Diese Rate wird sich mit der Rituximab-Erhaltungstherapie sicher noch einmal erhöhen. Trotzdem würde ich nicht empfehlen, dass die Erhaltung unbegrenzt weiter geführt wird. Ich würde mich wie in der publizierten Studie auf eine zweijährige Erhaltungsdauer beschränken, da sich durch die Erhaltungstherapie auch die Komplikationsrate erhöhen kann. So ist die pulmonale Infektionsrate geringfügig erhöht und wir wissen nicht, was passiert, wenn die B-Lymphozyten auf Dauer supprimiert werden.

Viele Patienten mit follikulärem Lymphom rezidivieren dennoch. Ist eine Rituximab-Erhaltungstherapie nach Rezidiv noch genauso effektiv bei Patienten, die nach Erstlinientherapie bereits eine Rituximab-Erhaltungstherapie hatten? Oder was würde man diesen Patienten im Falle eines Rezidivs anbieten?

Aus Daten der französischen Studiengruppe und unserer eigenen Studiengruppe wissen wir, dass Patienten, die auf eine Rituximab-Chemotherapie angesprochen haben und nach Jahren rezidivieren, auch im Rezidiv erneut von der kombinierten Immunchemotherapie-Induktion profitieren. Bei der Erhaltungstherapie stehen diese Daten noch aus. Wenn allerdings bereits unter der Rituximab-Erhaltung ein Rezidiv oder Progress auftritt, ist sicherlich die Wirksamkeit einer erneuten Rituximab-Erhaltung im Rezidiv fraglich. Wenn allerdings mit der Rituximab-Erhaltung über zwei Jahre eine langfristige Remission erzielt wird und erst nach 5-6 Jahren ein Rezidiv auftritt, würde ich davon ausgehen, dass die Rituximab-Erhaltung auch dann wieder wirksam sein wird.

Was kann man den Patienten anbieten, die unter Rituximab-Erhaltung ein Rezidiv entwickeln?

Das ist für uns eine ganz neue Patientengruppe. Dazu muss man wissen, dass unter einer Rituximab-Chemotherapie der Anteil der therapierefraktären Patienten (per Definition jene, die innerhalb von sechs Monaten progredient sind oder rezidivieren) unter fünf Prozent liegt. Wenn wir die gleiche Definition für die Rituximab-Erhaltung anwenden, dann sprechen wir von 20 bis 30 Prozent der Patienten. In den USA ist speziell für diese Patienten das Bendamustin zugelassen. Bei Bendamustin, so gut verträglich und wirksam es auch ist, handelt es sich um eine konventionelle Chemotherapie. Es gibt inzwischen Überlegungen, durch andere Substanzen mehr zu erreichen – sei es durch CD20-Antikörper der 2. und 3. Generation, sei es durch die Radioimmunchemotherapie oder durch andere molekulare, gezielte Therapieansätze. Die Entwicklung beim follikulären Lymphom geht mehr und mehr in Richtung der gezielten Therapie. Wir überlegen uns zur Zeit sogar, ob im Rezidiv überhaupt eine Chemotherapie angewendet werden muss oder ob den Patienten die Nebenwirkung einer Chemotherapie erspart bleiben kann. Das sind aber alles Konzepte, die erst noch in Studien geprüft werden müssen.

Ändert sich nach Zulassung von Rituximab in der Erhaltungstherapie nach Erstlinientherapie der Stellenwert einer Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation bei jüngeren Patienten?

Die Hochdosistherapie mit der autologen Stammzelltransplantation muss bei jüngeren Patienten im Rezidiv immer diskutiert werden. Wir wissen aus großen Serien französischer und englischer Studiengruppen sowie unserer eigenen Studiengruppe, dass eine autologe Stammzelltransplantation im Rezidiv lebensverlängernd ist. Das ist somit der aktuelle Therapiestandard. Die allogene Stammzelltransplantation kommt in der Regel erst nach der autologen Stammzelltransplantation zum Einsatz. Es gibt aber auch Situationen, in denen die Patienten auf eine konventionelle Chemotherapie nicht mehr ausreichend ansprechen und man die allogene Stammzelltransplantation auch schon im ersten Rezidiv diskutieren muss.

Bei den aktuellen Phase-II-Studien, in der Regel im 2. und 3. Rezidiv des follikulären Lymphoms, erreicht man mit der allogenen Stammzelltransplantation ein 3-Jahres-krankheitsfreies Überleben von 80 Prozent. Das heißt, bei 80 Prozent kann man zumindest eine über Jahre andauernde Remission erzielen, und über 60 Prozent dieser Patienten werden wahrscheinlich dauerhaft geheilt. Das ist die gute Nachricht. Es treten aber auch nach dosisreduzierter Konditionierung viele Nebenwirkungen auf, die für den Patienten potentiell lebensbedrohlich sein können. Die therapieassoziierte Mortalität liegt in einer Größenordnung von 10 bis 20 Prozent. Somit würden wir diese Option, bis auf Ausnahmefälle, weiterhin erst im 2. Rezidiv einsetzen. Durch die dosisreduzierte Konditionierung wird zwar die akute Verträglichkeit der allogenen Transplantation deutlich verbessert, jedoch treten verzögerte Komplikationen auf. Das liegt daran, dass die allogene Transplantation auf dem Immunansatz beruht – d.h. es handelt sich um eine Immuntherapie. Hier besteht das Problem der Komplikationen durch eine Graft-versus-Host-Erkrankung, die nicht schon während der ersten drei Monate auftritt, sondern erst im ersten oder zweiten Jahr nach Transplantation.

Welche Erhaltungstherapien kommen für Patienten mit follikulärem Lymphom noch in Frage, welche weiteren Entwicklungen zeichnen sich ab?

Neben den CD20-Antikörpern spielt sicher der B-Zell-Rezeptorpfad eine entscheidende Rolle, der mit dem AKT- und mTOR-Signalpfad verbunden ist. Im Moment werden Substanzen entwickelt, die über diesen Weg das Lymphom gezielt angreifen können. Auch mTOR-Inhibitoren haben in der Monotherapie eine hohe Wirksamkeit beim follikulären Lymphom gezeigt mit einer Ansprechrate von 60-70 Prozent. Ein anderer Ansatz ist die Kombination mit Bortezomib und die immunmodulierenden Substanzen, zu denen das Lenalidomid gehört.

Vielen Dank für das Gespräch!

Quelle:


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