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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom: Signifikante Überlebensverlängerung durch Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab

Seit Januar 2021 ist der PD-L1-Inhibitor Avelumab (BAVENCIO®) auch als Erstlinien-Erhaltungstherapie für erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zugelassen, die nach einer Platin-basierten Chemotherapie progressionsfrei sind (1). Damit wird eine bedeutende Therapielücke beim Urothelkarzinom geschlossen, erklärten Experten bei einer virtuellen Presseveranstaltung der Merck-Pfizer-Allianz.
Das Harnblasenkarzinom ist weltweit die zehnthäufigste Krebserkrankung (2). In Deutschland erkranken jährlich etwa 30.000 Menschen neu an Blasenkrebs, rund drei Viertel davon sind Männer (3). Damit ist Harnblasenkrebs der vierthäufigste Tumor des Mannes bezogen auf Neuerkrankungen (3). Die Prognose von Patienten mit einem Urothelkarzinom, der häufigsten Form des Harnblasenkarzinoms (3), ist insbesondere im fortgeschrittenen Stadium schlecht: Das mediane Überleben (OS) unter Cisplatin-basierter Chemotherapie beträgt 14-15 Monate, unter einer Carboplatin-haltigen Behandlung sogar nur 9-10 Monate (4) – bei einer 5-Jahres-Überlebensrate von 5,5% (5). „Das fortgeschrittene, metastasierte Urothelkarzinom ist eine therapeutische Herausforderung, bei der hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen besteht“, so Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Jena.

Erstlinien-Erhaltungstherapie auf dem Prüfstand

In der JAVELIN Bladder 100-Studie wurde erstmals evaluiert, ob eine Checkpoint-Inhibition als Erstlinien-Erhaltungstherapie nach einer Platin-basierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom eine wirksame Strategie darstellt – und zwar bei denjenigen Patienten, die nach der Induktions-Chemotherapie progressionsfrei sind. Die multizentrische, randomisierte, offene Studie mit Parallelgruppe schloss 700 Patienten ein, die unter einer Erstlinientherapie mit 4-6 Zyklen Gemcitabin + Cis- oder Carboplatin ein Ansprechen oder eine Krankheitsstabilisierung nach RECIST v1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) erreicht hatten. Nach einem therapiefreien Intervall von 4-10 Wochen erhielten die Patienten randomisiert entweder Avelumab + Best Supportive Care (BSC) oder alleinige BSC (4). Primärer Endpunkt war das OS bei allen randomisierten Patienten und der PD-L1-positiven Population.

Klinisch relevante Überlebensverlängerung

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, erklärte Prof. Dr. Jürgen Gschwend, München. Bereits in einer geplanten Zwischenauswertung nach einem medianen Follow-up von über 19 Monaten* war das mediane OS durch die Avelumab-Erhaltungstherapie in der Population aller randomisierten Patienten von 14,3 auf 21,4 Monate verlängert (HR=0,69; p=0,001), gleichbedeutend mit einem um 31% reduzierten Sterberisiko (4).
 
Die Überlegenheit von Avelumab/BSC gegenüber BSC alleine konnte in einer aktualisierten OS-Analyse mit längerer Nachbeobachtungszeit** bestätigt werden: Im Vergleich mit alleiniger BSC wurde für Avelumab/BSC eine signifikante Verlängerung des mOS bei allen randomisierten Patienten (HR=0,70; 95%-KI: 0,56-0,86; p=0,0008, zweiseitig) dokumentiert, entsprechend einem um 30% reduzierten Mortalitätsrisiko (1). Das mediane OS betrug 22,1 Monate für die Kombination im Vergleich zu 14,6 Monaten unter alleiniger BSC (Abb.1) (1).
 
Der Überlebensvorteil betraf dabei alle präspezifizierten Patientensubgruppen. Er war weitestgehend unabhängig vom Ausmaß der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen sowie unabhängig von der Platin-Vortherapie (Cisplatin: HR=0,69; Carboplatin: HR=0,66) gegeben (4).
 
Abb. 1: JAVELIN Bladder 100-Studie: Gesamtüberleben der Gesamtpopulation unter Avelumab /BSC vs. BSC** (mod. nach (1)). a 4-6 Zyklen Cisplatin/Gemcitabin oder Carboplatin/Gemcitabin, b Best Supportive Care wurde nach Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht und kann die Behandlung mit Antibiotika, Ernährungsunterstützung und andere palliative Patientenversorgungsansätze beinhalten (ausgenommen systemische Antitumortherapie, die lokale Strahlenbehandlung isolierter Läsionen zu palliativen Zwecken war jedoch zulässig)
Lupe
JAVELIN Bladder 100-Studie
 

Gut handhabbares Sicherheitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Avelumab erwies sich in der JAVELIN Bladder 100-Studie als gut handhabbar und war konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil der Monotherapie (4). Behandlungsassoziierte Nebenwirkungen ab Grad 3 traten unter Avelumab/BSC bei 47,4% der Patienten auf vs. 25,2% unter BSC alleine, führten aber nur in 11,9% der Fälle zum Therapieabbruch (4). Unter dem Einfluss von Avelumab wurden in 29,4% der Fälle immunassoziierte Nebenwirkungen aller Grade und 7,0% vom Schweregrad 3 beobachtet (4).
 
Dabei wirkte sich Avelumab nicht negativ auf das Allgemeinbefinden und die Lebensqualität der Patienten aus. Die Auswertung von Patient Reported Outcomes (PROs) mittels akkreditierter Fragebögen, in denen die Studienteilnehmer selbst ihre Symptomatik unter laufender Behandlung dokumentierten, ergab keinen relevanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen (6). Prof. Gschwend: „Das ist eine wichtige Nachricht. Gerade bei Erhaltungstherapien, die über einen längeren Zeitraum gegeben werden, ist entscheidend, dass die Lebensqualität der Patienten unter der Behandlung nicht leidet.“
 
Insgesamt konnte mit der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab von Beginn der Erstlinientherapie an ein medianes Überleben von über 2 Jahren erreicht werden. Für Prof. Grimm stellt die Avelumab-Erhaltungstherapie nach Platin-basierter Induktions-Chemotherapie wegen ihrer hohen Effektivität bei gut handhabbarem Sicherheitsprofil den neuen Therapiestandard des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms dar, der auch bereits in den aktualisierten Behandlungsleitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) zum Harnblasenkarzinom empfohlen wird (7). „Dies läutet einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ein“, so der Experte.
 
Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Mit freundlicher Unterstützung der Merck Serono GmbH

* Datenschnitt: 21. Oktober 2019
** Datenschnitt: 19. Januar 2020


 

Quelle: Meet the Expert „Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Avelumab – Paradigmenwechsel beim fortgeschrittenen, metastasierten Urothelkarzinom“, 25.02.2021; Veranstalter: Merck-Pfizer-Allianz

Literatur:

(1) Fachinformation BAVENCIO®, aktueller Stand.
(2) Bray F et al. CA Cancer J Clin 2018; 68:-394-424.
(3) Robert-Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2015/2016. https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2019/krebs_in_deutschland_2019.pdf?__blob=publicationFile. Letzter Aufruf: 26.02.2021.
(4) Powles T et al. N Engl J Med 2020;383:1218-30 und Supplementary Appendix.
(5) SEER. Cancer stat facts: bladder cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Letzter Aufruf: 26.02.2021.
(6) Powles T et a. ESMO Virtual Congress 2020, Abstract 2653.
(7) ESMO.org. eUpdate – Bladder cancer treatment recommendations. https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/bladder-cancer/eupdate-bladder-cancer-treatment-recommendations4. Letzter Aufruf: 26.02.2021.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Bezeichnung: Bavencio® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Avelumab.
Pharm. Unternehmer: Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Niederlande, Vertrieb in Deutschland: Merck Serono GmbH, Alsfelder Straße 17, 64289 Darmstadt.
Zusammensetzung: Jeder Milliliter Konzentrat enthält 20 mg Avelumab. Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab. Sonstige Bestandteile: Mannitol, Essigsäure 99 %, Polysorbat 20, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) und in der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), die nach einer platinbasierten Chemotherapie progressionsfrei sind. Kombination mit Axitinib als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen nach Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100; selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): MCC und UC: Nebenwirkungen bei Avelumab in der Monotherapie: Sehr häufig: Anämie, Verminderter Appetit, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Ermüdung, Fieber, peripheres Ödem, Gewicht erniedrigt, Infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Hyponatriämie, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie, Hypertonie, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Pruritus, Ausschlag, trockene Haut, makulo-papulöser Ausschlag, Myalgie, Asthenie, Schüttelfrost, Influenza-ähnliche Erkrankung, Kreatinin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lipase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Amylase erhöht. Gelegentlich: Eosinophilie, Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Nebenniereninsuffizienz, Autoimmunthyreoiditis, Thyreoiditis, Autoimmunhypothyreose, Hyperglykämie, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, Hypotonie, Flush, Ileus, Kolitis, Autoimmunhepatitis, Ekzem, Dermatitis, Ausschlag mit Juckreiz, Psoriasis, Erythem, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, Myositis, rheumatoide Arthritis, Nierenversagen, Nephritis, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht, Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht. Selten: Anaphylaktische Reaktion, Typ-1-Überempfindlichkeit, Akute Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypopituitarismus, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1, Guillain-Barré-Syndrom, Miller-Fisher-Syndrom, Uveitis, Myokarditis, Interstitielle Lungenerkrankung, Pankreatitis, Autoimmunkolitis, Enterokolitis, Autoimmunpankreatitis, Enteritis, Proktitis, akutes Leberversagen, Leberversagen, Hepatitis, Hepatoxizität, Erythema multiforme, Purpura, Vitiligo, generalisierter Pruritus, exfoliative Dermatitis, Pemphigoid, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelausschlag, Lichen planus, Arthritis, Polyarthritis, Oligoarthritis, Tubulointerstitielle Nephritis, Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Transaminasen erhöht, Thyroxin frei erniedrigt, Thyreotropin im Blut erhöht. RCC: Nebenwirkungen bei Avelumab in Kombination mit Axitinib: Sehr häufig: Hypothyreose, Verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Dysphonie, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Ermüdung, Schüttelfrost, Asthenie, Fieber, Gewicht erniedrigt, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht, Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Überempfindlichkeit, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis, Hyperglykämie, Periphere Neuropathie, Hypotonie, Flush, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Kolitis, Anomale Leberfunktion, Ausschlag mit Juckreiz, makulo-papulöser Ausschlag, generalisierter Pruritus, akneiforme Dermatitis, Erythem, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Dermatitis, Ekzem, generalisierter Ausschlag, Akute Nierenschädigung, Peripheres Ödem, Influenza-ähnliche Erkrankung, Kreatinin im Blut erhöht, Amylase erhöht, Lipase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Thyreotropin im Blut erniedrigt, Transaminasen erhöht. Gelegentlich: Pustulöser Ausschlag, Lymphopenie, Eosinophilie, Autoimmunthyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, Myokarditis, Autoimmunkolitis, Autoimmunpankreatitis, Enterokolitis, Ileus, nekrotisierende Pankreatitis, Hepatitis, Lebertoxizität, immunvermittelte Hepatitis, Lebererkrankung, Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, Psoriasis, Leberfunktionstest erhöht. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation. Warnhinweis: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig.
Version 05. Basis: Fachinformation Stand Januar 2021
 
 


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