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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
19. Juni 2006

Update der APEX-Studie bestätigt Überlebensvorteil unter Bortezomib

Interview mit Studienleiter Dr. Paul G. Richardson zu den neuesten, auf dem ASH 2005 vorgestellten Studienergebnissen
Auf der jüngsten Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) stand das multiple Myelom im Mittelpunkt der wissenschaftlichen Diskussion. Und zwar, weil das therapeutische Spektrum dieser Erkrankung derzeit eine deutliche Erweiterung erfährt. So zeigen die neuesten Ergebnisse der APEX-Studie auch weiterhin, dass Velcade® (Bortezomib) als einziges Medikament einen signifikanten Überlebensvorteil bietet – sogar in der Monotherapie. In einem Gespräch am Rande des Kongresses äußerte sich Studienleiter Dr. Paul G. Richardson, Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School und Clinical Director des Dana-Farber Cancer Institute, Boston, zum Update der Phase-III-Untersuchung, zur Wirksamkeit, Verträglichkeit und dem weiteren Potenzial von Bortezomib.
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Dr. Richardson, das neuste Update der APEX-Studie zeigt auch nach längerer Nachbeobachtung, dass Bortezomib als Therapie des rezidivierten multiplen Myeloms besser wirksam ist als hoch dosiertes Dexamethason..1 Könnten Sie die wichtigsten Ergebnisse der Follow-up-Untersuchung kurz darstellen?

Die ermutigende Beobachtung ist, wie ich meine, dass der Überlebensvorteil von Bortezomib auch nach längerer Nachbeobachtung bestätigt worden ist. Im einzelnen heißt das, dass Patienten unter Monotherapie mit Bortezomib im Median 30 Monate und damit 6 Monate länger lebten als die Patienten, die initial hoch dosiertes Dexamethason erhielten. Diese Beobachtung ist deshalb so viel versprechend, weil 62 Prozent der mit hoch dosiertem Dexamethason behandelten Patienten während der Studie auf Bortezomib umgestellt wurden. Normalerweise würde man bei einem solchen „cross over“ erwarten, dass die Überlebenskurven zusammenlaufen und der initiale Überlebensvorteil aufgehoben wird – was hier aber nicht der Fall ist. Vielmehr machen die Ergebnisse deutlich, dass die Patienten, die direkt auf Bortezomib eingestellt wurden, in der Studie länger lebten als die, die zunächst hoch dosiertes Dexamethason bekommen hatten und dann auf Bortezomib umgestellt wurden. Aus meiner Sicht machen diese Daten Bortezomib zur Therapie der Wahl beim ersten Rezidiv.

Was hat das Update noch gezeigt?

Im Rahmen der längeren Beobachtungszeit und damit auf der Basis von mehr Daten haben wir gesehen, dass 43 Prozent der Patienten im Bortezomib-Arm auf die Bortezomib-Monotherapie ansprachen (definiert als CR + PR). Wir haben uns sehr gefreut, dass die Rate der Komplettremissionen mit 16 Prozent sehr hoch war. Dies ist ein sehr ermutigendes Resultat.

Was ist Ihrer Meinung nach der Grund für diese guten Ergebnisse?
Ich meine, die sehr guten Studienergebnisse resultieren aus der grundsätzlichen Wirksamkeit von Bortezomib. Dies zeigen auch die ebenfalls auf dem ASH vorgestellten Daten der Studienpatienten, die eine Chromosom 13 Deletion haben. Dieser Marker gilt traditionell als ungünstiger für die Krankheitsbiologie. Bortezomib erzielte gleich hohe Ansprechraten bei Patienten mit und ohne Chromosom Aberration. Ganz anders unter Dexamethason – hier sprachen Patienten mit Chromosom 13 Deletion signifikant schlechter an als Patienten ohne diesen Marker. 2

Wie bewerten Sie die Toxizitäten unter Bortezomib?

Meiner Erfahrung nach hat Bortezomib ein vorhersehbares Nebenwirkungsprofil, das bei sorgfältigem Monitoring gut beherrschbar ist. Besonders hervorzuheben ist, dass die Thrombozytopenie, eine der häufigsten Nebenwirkungen in der Therapie, zumeist reversibel ist. Typischerweise sinkt die Thrombozytenzahl zwischen Tag 1 und 11 um etwa 60 Prozent, erholt sich meist aber in der 10-tägigen Therapiepause wieder bis auf den Ausgangswert vor Therapie. Dieser zyklische Verlauf scheint vom Thrombozyten-Ausgangswert, der M-Proteinkonzentration und dem Grad der Knochenmarkinfiltration unabhängig. Im Gegensatz zu konventionellen Zytostatika scheint Bortezomib die Megakaryozyten also nur vorübergehend zu beeinflussen. Außerdem ist wichtig zu wissen, dass – wie die Ergebnisse der APEX-, SUMMIT- und CREST-Studie gezeigt haben, auch die Neuropathie bei den Patienten überwiegend reversibel ist.

Alles in allem waren die auf dem ASH vorgestellten Ergebnisse zu Bortezomib sehr positiv. Derzeit ist das Medikament ja als Monotherapie zur Therapie des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten ab dem ersten Rezidiv zugelassen. Voraussetzung für eine Therapie ist, dass bereits eine Stammzelltransplantation erfolgt ist oder keine Eignung dafür vorliegt. Erwarten Sie, dass Bortezomib vielleicht zukünftig auch in der Erstlinien-Therapie sowie in der Therapie anderer Lymphome eine Rolle spielen wird?

Ja, davon gehe ich aus. Zahlreiche laufende Studien deuten bereits an, dass die Ersttherapie des multiplen Myeloms mit Bortezomib Vorteile bringen könnte. Insbesondere wird der Einsatz von Bortezomib in Kombinationstherapien untersucht, um seine Wirksamkeit weiter zu erhöhen. Unter anderem zeigte bereits eine Phase-II-Studie von Jagannath et al. bei therapienaiven Patienten, dass Bortezomib als Ersttherapie Remissionsraten (PR + CR) von 89 Prozent erreicht.3 Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug 15 Monate, und Stammzellsammlung und -transplantation waren in dieser Studie problemlos machbar. Bemerkenswert ist weiterhin, dass in einer Untersuchung von Mateos et al. bei unbehandelten und nicht transplantationsgeeigneten Patienten von 65 Jahren und älter durch die Kombination von Bortezomib mit Melphalan und Prednison ein Gesamtansprechen von 86 Prozent erreicht wurde. Die Rate kompletter und nahezu kompletter Remissionen betrug erstaunliche 43 Prozent.4 Nun wird in einer Phase-III-Studie untersucht, ob dieses Kombinationsregime zukünftig als neuer Standard für die Ersttherapie gelten kann.
Hinsichtlich der weiteren zukünftigen Einsatzmöglichkeiten bei anderen Lymphomen hat dieser Kongress meiner Meinung nach gezeigt, dass es spannende neue Therapiefelder für Bortezomib gibt – so zum Beispiel das Mantelzell-Lymphom, das aufgrund seiner wichtiger werdenden Rolle bei den follikulären Lymphomen sicherlich weiterer Forschung bedarf.

Vielen Dank!

Quelle: 1) Richardson P et al. Abstract # 2547 in Blood 2005, 106 (11):715a, Poster Presentation, ASH 2005, Atlanta, 10.-13.12.2005.
2) Drach J et al. Abstract # 509 in Blood 2005, 106 (11):152a, Poster Presentation, ASH 2005, Atlanta, 10.-13.12.2005.
3) Jagannath S et al. Abstract # 783 in Blood 2005, 106 (11):231a, Oral Session, ASH 2005, Altanta, 13.12.2005.
4) Mateos et al. Abstract 786, in: Blood 2005, 106 (11):232a, Oral Session, ASH 2005, Atlanta, 13.12.2005.


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