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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
27. Juni 2004

Überzeugende Antiangiogenese-Therapie maligner Tumoren durch Hemmung des Wachstumsfaktors VEGF

Joachim Drevs, Klinik für Tumorbiologie, Freiburg
Zielgerichtete Strategien werden in Zukunft in der Tumortherapie eine immer größere Rolle spielen. Ein viel versprechender neuer Therapieansatz ist die Hemmung der Tumorangiogenese. Die vorliegende Übersichtsarbeit stellt die Mechanismen der Angiogenese vor und befasst sich näher mit dem Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), einem der Hauptfaktoren der physiologischen und pathophysiologischen Angiogenese. Dass die Hemmung des VEGF ein klinisch relevantes Therapieprinzip darstellt, wurde auf dem ASCO 2003 deutlich. Dort erzielte eine Phase-III-Studie viel Aufmerksamkeit, in welcher die Antiangiogenese-Strategie mit dem rekombinaten, humanisierten, monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin®) einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen zeigte.
Unter physiologischen Bedingungen kommt eine Angiogenese (Neubildung von Blutgefäßen) nur sehr selten vor, z.B. während der Aufbauphase des Endometriums oder kurzzeitig bei der Wundheilung. Diese Angiogenese läuft unter sehr kontrollierten Bedingungen ab. Reguliert wird sie von endogenen Angiogenesestimulatoren und Angiogeneseinhibitoren, die eine Balance aufrecht erhalten (Tabelle 1).
Ganz anders verhält sich die Situation im Tumor. Ab einer gewissen Größe des malignen Zellklons – dann, wenn die Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen über die Diffusion allein nicht mehr aufrecht erhalten werden kann – ist der Tumor auf die Neubildung eines tumoreigenen Gefäßsystems angewiesen (Abb. 1). Eine weitere Größenzunahme wäre sonst nicht mehr möglich. Somit sind Wachstum, Progression und Metastasierung maligner Tumoren angiogeneseabhängig. Tumorzellen bilden ihr eigenes Gefäßsystem, indem sie das Gleichgewicht in Richtung Angiogenesestimulation verschieben. Entweder steigern sie dabei die Sekretion und Freisetzung von Angiogenesestimulatoren oder sie hemmen die Sekretion und Freisetzung von Angiogeneseinhibitoren. 0
Als mögliche Triggerfaktoren werden die Hypoxie im Tumor, die Tumormasse oder der Zellzerfall diskutiert. Das Umschalten auf die Angiogenese wird als „angiogenetischer Switch“ bezeichnet. Charakterisiert ist dieser Zeitpunkt zum Beispiel durch eine Zunahme spezifischer Rezeptoren auf der Oberfläche von Endothelzellen sowie die Produktion proangiogener Faktoren im Tumorgewebe.

Ablauf der Angiogenese und mögliche Therapiestrategien
Die Aussprossung neuer Kapillaren aus bereits vorhanden Blutgefäßen läuft nach einer genau definierten Sequenz ab. Wird das Gleichgewicht in Richtung Angiogenesestimulation verschoben, so lösen als erstes Proteasen (z.B. Metalloproteinasen) die extrazelluläre Matrix und die vaskuläre Basalmembran bereits bestehender Blutgefäße auf. Im nächsten Schritt wandern Endothelzellen aus dem Verbund aus und orientieren sich in Richtung proangiogener Faktoren, die der Tumor sezerniert. Die Endothelzellen proliferieren und bilden im Tumor gefäßähnliche Strukturen, welche schließlich die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff sicher stellen. Zusätzlich produzieren die Endothelzellen eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren, die einen stimulierenden Effekt auf die Tumorzellproliferation haben. In der Phase der Gefäßneubildung proliferieren die Tumorzellen exponentiell. Typische Tumorsymptome wie z. B. die Hämaturie beim Blasenkarzinom treten erst in dieser Phase der Tumorprogression auf. Da die Tumorangiogenese nach einer bestimmten Sequenz abläuft, ergeben sich mehrere zielgerichtete therapeutische Strategien:

- Unterdrückung von Matrix-Metallproteinasen
- Unterdrückung proangiogenetischer Signale mit Antikörpern
- Einsatz von Rezeptorenblockern
- Einsatz von Inhibitoren der Rezeptortyrosinkinase
- Antiangiogenesefaktoren wie Angiostatin, Endostatin, TSP-2 mimetic
- Einsatz von Substanzen, die direkt an den Gefäßen angreifen.
1

Bedeutung des Wachstumsfaktors VEGF in der Tumorangiogenese
Als einer der wichtigsten Regulatoren der Angiogenese wurde der Wachstumsfaktor VEGF (Vascular endothelial growth factor) identifiziert. VEGF tritt in der Nähe des Tumors in bereits bestehende Blutbahnen ein und bindet an die Rezeptoren VEGFR-1 (Flt-1), die lösliche Variante sVEGFR-1 (sFlt-1) und VEGFR-2 (KDR), welche nahezu ausschließlich auf Endothelzellen exprimiert werden. Die Verfügbarkeit von VEGF wird unter anderem durch die Expression des sVEGFR-1 moduliert. Die Expression des VEGF ist bei vielen Tumorarten hochreguliert und korreliert mit einer schlechten Prognose zum Beispiel bei Brustkrebs, Kolorektal- und Lungenkarzinom. Es ist möglich, die Wirkung von VEGF über mehrere Wege zu unterdrücken:

- Mit Antikörpern gegen VEGF (z.B. mit Bevacizumab und VEGF trap)
- Mit VEGF-Rezeptor-Inhibitoren (z.B. IMC-1C11)
- durch Hemmung der VEGF-Rezeptortyrosinkinase (z.B. mit PTK/ZK, SU11248, ZD 6474)

PTK/ZK (PTK787/ZK 222584) ist ein oraler Inhibitor der VEGF-Rezeptortyrosinkinase, und hat bereits in Phase-I- und Phase-II-Studien bei verschiedenen Tumorentitäten, u.a. bei Patienten mit soliden Tumoren und Glioblastomen, in Dosierungen bis 1,5 mg/Tag gute Ansprechraten bei ausreichender Sicherheit gezeigt. Phase-III-Studien bei kolorektalen Karzinomen werden derzeit durchgeführt.
ZD6474 wirkt zusätzlich auch gegen die EGFR-Signalisierung (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor), befindet sich in der Phase-II-Entwicklung und wird derzeit für die Behandlung von NSCLC, kleinzelligem Lungenkrebs und anderen Tumoren als Monotherapie oder in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie untersucht.
Als weitere VEGF-Rezeptor-Inhibitoren kommen Antikörper in Frage, wie zum Beispiel IMC-1C11, der ebenfalls in Phase-I-Studien bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und Lebermetastasen geprüft wurde (Posey et al.).
Der Antikörper Bevacizumab ist direkt gegen VEGF gerichtet. Bevacizumab wird den Patienten als Infusion verabreicht und gelangt so in die Blutbahn, in der auch VEGF zirkuliert. Der Antikörper erkennt dort zielgerichtet VEGF und bindet mit hoher Affinität an den Wachstumsfaktor. Der Antikörper verhindert dadurch ein Andocken von VEGF an den Rezeptor und macht VEGF über diesen Weg unwirksam. Die Neubildung von Blutgefäßen wird verhindert, die Versorgung des Tumors ist unterbrochen und das Tumorwachstum gehemmt. 2
Ein gutes antiangiogenetisches Medikament sollte gegen viele verschiedene Tumoren effektiv und spezifisch für Schlüsselenzyme der Angiogenese sein. Es sollte außerdem in der Lage sein, Wachstum und Überleben der kapillaren Endothelzellen hemmen zu können und ein niedriges Risiko der erworbenen Medikamentenresistenz haben. Weiterhin sollte es mit einer Chemotherapie kombiniert werden können, ohne die Nebenwirkungen zu erhöhen.
Der rekombinate, humanisierte, monoklonale VEGF-Antikörper Bevacizumab hat in vorklinischen Studien eine breite Aktivität bewiesen, die Ergebnisse in Phase-II-Studien bei kolorektalem Karzinom und anderen Tumorentitäten waren vielversprechend. Zur Zeit wird die Wirkung von Bevacizumab bei einer Anzahl von verschiedenen Tumoren untersucht, u.a. bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Prostatakarzinom sowie Nieren- und Kolorektalkarzinom.

Kolorektales Karzinom: Phase-III-Studie mit Bevacizumab
Während des ASCO 2003 wurde die weltweit erste Phase-III-Studie bei metastasierten kolorektalen Karzinomen mit Bevacizumab präsentiert, welche das Behandlungskonzept der Anti-Angiogenese bestätigte (Hurwitz H. et al.). In diese Phase-III-Studie waren 925 Patienten mit metastasiertem, nicht vorbehandeltem Kolorektalkarzinom eingeschlossen. Zu weiteren Einschlusskriterien zählten: ECOG 0,1; Alter ≥ 18 Jahre, ausreichende hämodynamische, renale und hepatische Funktion. Ausgeschlossen waren Patienten, die innerhalb von 12 Monaten eine adjuvante Therapie erhalten hatten, Patienten mit ZNS-Metastasen, signifikanten atherosklerotischen Erkrankungen, einer Proteinurie >500 mg/24h und Patienten, die mit Antikoagulanzien therapiert wurden. 5
Sie wurden randomisiert und in 3 Therapiearme aufgeteilt. Als First-line-Behandlung erhielten sie:
- Gruppe 1 (n=412): IFL-Schema: Bolus 5-FU 500 mg/m2 /Leukovorin 20 mg/ m2/Irinotecan 125 mg/m2; alle 4/6 Wochen) plus Plazebo.
- Gruppe 2 (n=403): IFL-Schema plus Bevacizumab (5 mg/kg/KG 2-wöchentlich).
- Gruppe 3 (n=110): Bolus 5-FU 500mg/ m2/Leukovorin 500 mg/m2 alle 6/8 Wochen plus Bevacizumab.

Der 3. Studienarm wurde nach vordefinierten Kriterien planungsgemäß geschlossen, nachdem sich die Anwendung von Bevacizumab mit dem IFL-Regime als durchführbar und vorteilhaft erwiesen hatte. Mit 5-FU/FA als Bolus plus Bevacizumab wurde ein medianes Überleben von 18,3 Monaten und ein progressionsfreies Überleben von 8,8 Monaten erzielt. Die Kombination Bevacizumab plus 5-FU/FA war damit wirksamer als das IFL-Regime.
Primärer Endpunkt war die Überlebensdauer. Die wichtigsten Ergebnisse waren: Die Kombination von IFL + Bevacizumab erhöht signifikant bei guter Verträglichkeit im Vergleich zum Kontrollarm (IFL + Plazebo)
- das mediane progressionsfreie Überleben (10,6 vs. 6,2 Monate, p< 0,00001) (Abb. 2)
- die Gesamtüberlebenszeit (20,3 vs. 15,6 Monate, p= 0,00003) (Abb. 3)
- die Gesamt-Ansprechrate (CR+PR): 45% vs. 35%; p=0,0029.
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Das Ergebnis im IFL/Placebo-Arm war vergleichbar mit den Ergebnissen, die in anderen Studien mit dem IFL-Regime erzielt wurden (Saltz LB et al., 2000; Goldberg R. et al., 2004).
Die Verlängerung der Überlebenszeit unter der Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zum Kontrollarm betrug damit 30% (4,7 Monate). Die Kurven des progressionsfreien Überlebens liefen schon sehr früh auseinander, was auf eine rasche Wirkung von Bevacizumab hinweist.
Die Kombination erwies sich als gut verträglich. Im Vergleich zum Kontrollarm trat im IFL+Bevacizumab-Arm lediglich Bluthochdruck Grad 3 häufiger auf (10,9% vs. 2,3%), der jedoch mit oralen Antihypertensiva gut behandelbar war. Eine Grad-4-Hypertonie trat bei keinem Patienten auf. Andere, mit Bevacizumab möglicherweise in Verbindung zu bringende Nebenwirkungen wie Blutungen, thromboembolische Ereignisse oder eine Proteinurie wurden in der Bevacizumab-Gruppe nicht häufiger verzeichnet als in der Kontrollgruppe.

Möglicher Wirkmechanismus in der metastasierten Situation
Zur Frage, welcher Mechanismus zur höheren Effektivität beim metastasierten Kolonkarzinom führt, gibt eine kürzlich publizierte Studie von Willet et al. Aufschluss. Diese Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass sich nach einmaliger Gabe von Bevacizumab die korkenzieherartig verdrehten Gefäße im Tumor gerade ausrichten, bevor sie absterben. Diese Ausrichtung vermindert den interstitiellen Druck und Antikörper sowie das Chemotherapeutikum gelangen besser in den Tumor.

Nierenzellkarzinom: Ergebnisse einer Phase-II-Studie
Überzeugende Ergebnisse beim Nierenzellkarzinom lieferte inzwischen eine Phase-II-Studie bei IL2-refraktären, vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom: Bevacizumab verlängerte im Vergleich zur Plazebogruppe signifikant die Zeit bis zur Tumorprogression.
In dieser doppelblinden Phase-II-Studie wurden 116 Patienten in drei Behandlungsarme randomisiert: Bevacizumab 3 mg (n=37), Bevacizumab 10 mg (n=39) und Placebo (n=40). Primäre Endpunkte waren Zeit bis zur Progression und Ansprechrate, sekundärer Endpunkt das Überleben. Im Hochdosisarm kam es zu einer signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Zeit gegenüber der Plazebogruppe (4,8 vs. 2,5 Monate, p<0,001), im Niedrigdosis-Arm war der Antikörper Placebo nur schwach überlegen (progressionsfreie Zeit: 3 vs. 2,5 Monate, p=0,041). Im Gesamtüberleben ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den 3 Behandlungsarmen (p>0,2). Hypertonie (Grad 2-3) und asymptomatische Proteinurie waren signifikant erhöht.
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Neue Studien beim kolorektalen Karzinom
In einer Studie mit 1.620 Patienten wird derzeit die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX (5-FU/FA als Infusion plus Oxaliplatin) bzw. zu XELOX (Capecitabin plus Oxaliplatin) als Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms geprüft. Nach vorausgegangener adjuvanter Therapie oder Radiotherapie erhalten die Patienten randomisiert entweder FOLFOX oder XELOX und anschließend nach einer weiteren Randomisierung Bevacizumab oder Plazebo (Abb. 4).
Eine weitere große Phase-III-Studie mit Bevacizumab ist im adjuvanten Bereich geplant, die in der zweiten Hälfte 2004 beginnen wird. Sie wird die Frage beantworten, ob Bevazicumab in der adjuvanten Therapie auch wirksam ist.

Aktueller Stand und Ausblick
Bevacizumab wurde im Februar 2004 in den USA zur First-line-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms zugelassen und wird jetzt weltweit in Folgestudien in verschiedenen Kombinationen geprüft. Für die EU wird mit einer Zulassung im 1. Quartal 2005 gerechnet.
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Dr. med. Joachim Drevs


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