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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
29. Dezember 2012

Tuberöse Sklerose: mTOR-Inhibition mit Everolimus lässt Angiomyolipome schrumpfen

Der mTOR-Inhibitor Everolimus (Votubia®) wurde vor kurzem von der Europäischen Kommission zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom (AML) zugelassen, das mit einer tuberösen Sklerose assoziiert ist. Die Zulassung gilt unter der Voraussetzung, dass ein Risiko für Komplikationen vorliegt, die Patienten jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen.

Die Tuberöse Sklerose (TSC=Tuberous Sclerosis Complex) ist ein sehr komplexes Krankheitsbild, das sich mosaik-artig manifestiert. Charakteristisch sind angiomatöse und fibröse Hautveränderungen oder fibromatöse Knoten am Nagelfalz ohne vorangegangenes Trauma. „Jedes Gewebswachstum ohne ersichtlichen Grund ist suspekt und sollte den Verdacht in Richtung TSC lenken“, sagte Prof. Michael Fischereder, München.

Der Alterspeak der Erstdiagnose liegt zwischen 0 und 5 Monaten. Kinder werden mit Krampfleiden manifest, deren Ursache ein subependymales Riesenzellastrozytom (SEGA) ist. Im Herzen können Rhabdomyome diagnostiziert werden.

Organspezifische Manifestationen sind vom Lebensalter abhängig. Fast ausschließlich bei Frauen in der 3. bis 4. Lebensdekade tritt die Lymphangioleiomyomatose (LAM) auf, eine seltene Erkrankung der Lunge, die lebensbedrohlich sein kann. Die Niere ist im Laufe der Erkrankung bei den meisten Patienten betroffen. Etwa 80% der erwachsenen Patienten entwickeln renale AML (Abb. 1). Lebensbedrohliche Komplikationen einer renalen AML sind Blutungen. Etabliert ist in diesen Fällen eine arterielle Embolisation oder eine partielle Nephrektomie als ultima ratio. Diese Vorgehensweisen stoßen jedoch an ihre Grenzen, wenn z.B. multiple Tumoren vorhanden sind.
 

 Renale Angiomyolipome
Abb. 1: Renale Angiomyolipome. Links vor mTOR-Inhibition, rechts unter mTOR-Inhibition (2).
 

Rationale für die Therapie mit einem mTOR-Inhibitor sind die für die TSC ursächlichen Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2, die zu einem Funktionsverlust des Proteinkomplexes TSC1/TSC2 führen, der mTOR reguliert. Die Folge ist eine Überaktivität von mTOR verbunden mit einem unkontrollierten Zellwachstum und der Ausbildung von SEGA im Gehirn, LAM in der Lunge und AML in den Nieren. „Der mTOR-Inhibitor Everolimus hemmt mTOR und wirkt wie eine „Dauerbremse“, sagte Fischereder. Dadurch wird das gestörte Gleichgewicht wieder hergestellt und die Tumoren schrumpfen.

Seit September 2010 ist Everolimus bereits zur Behandlung von TSC-Patienten mit SEGA zugelassen. Basis für die Zulassung zur Behandlung der renalen AML bei TSC-Patienten ist die randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studie EXIST-2 (1), über die der Studienleiter Prof. Klemens Budde, Berlin, berichtete.

Insgesamt waren 118 erwachsene Patienten (> 18 Jahre) eingeschlossen mit mindestens einem AML ≥ 3 cm. Wichtiges Ausschlusskriterium war die Notwendigkeit für eine sofortige AML-bedingte Chirurgie. Viele der Patienten waren schon vorbehandelt, erwähnte Budde. Etwa 20% waren bereits nephrektomiert. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 2:1 in den Verum- (n=79) und in den Placebo-Arm (n=39) randomisiert und erhielten 10 mg Everolimus oder Placebo pro Tag. Everolimus reduzierte das AML-Volumen um mindestens die Hälfte (=primärer Endpunkt) bei 42% der Patienten nach 3 Monaten und bei 55% der Patienten nach 6 Monaten. Ein solches AML-Ansprechen erzielte kein Patient aus der Placebo-Gruppe. Eine 30%ige Volumenreduktion unter Everolimus wiesen 76% der Patienten nach 3 Monaten und 80% nach 6 Monaten auf. Lediglich bei 4% der Patienten kam es unter Everolimus zu einer Progression vs. 21% im Placebo-Arm. Die mediane Dauer bis zur Progression betrug in der Placebo-Gruppe 11,4 Monate. Unter Everolimus ist der Median derzeit noch nicht erreicht. Nahezu alle TSC-Patienten (97%) wiesen Hautläsionen auf und etwa ein Drittel berichtete von einer Besserung des Hautbildes unter Everolimus. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt (Grad 1-2). Nebenwirkungen von Schweregrad 3/4 waren unter Everolimus häufiger als in der Placebo-Gruppe aufgetreten (29% unter Everolimus vs. 8% unter Placebo). In knapp der Hälfte der Fälle führten Nebenwirkungen zu Dosisreduktionen oder Dosispausierungen. Die Infektionshäufigkeit war in beiden Studienarmen vergleichbar (65% unter Everolimus und 72% unter Placebo). Zudem traten in der Verum-Gruppe renale Ereignisse im Vergleich zur Placebo-Gruppe seltener auf (5% vs. 15%).
 

Therapiealgorithmus von AML bei Tuberöser Sklerose
Abb. 2: Vorschlag für Therapiealgorithmus von AML bei Tuberöser Sklerose (nach einem Vortrag von Dr. Matthias Sauter).
 

Bemerkenswert war, dass es in der Placebo-Gruppe zu etwa doppelt so vielen Therapieabbrüchen kam wie unter Everolimus. Ursächlich dürfte die Krankheitsprogression im Placebo-Arm gewesen sein. Eine Amenorrhoe war als neue Nebenwirkung unter Everolimus aufgetreten (7 von 52 Frauen).

Dr. Matthias Sauter, München, präsentierte anhand von Fallbeispielen aus der Praxis den Effekt einer mTOR-Inhibition. AML der Nieren sind mitunter sehr groß oder in großer Anzahl vorhanden und in manchen Fällen ist erst nach einer Tumorschrumpfung eine partielle Nephrektomie möglich. Sauter zeigte einen möglichen Therapiealgorithmus von AML auf (Abb. 2).

as

Pressekonferenz „EU-Zulassung für Votubia® (Everolimus): Erste medikamentöse Therapie für Patienten mit TSC-AML“, Nürnberg, 14.11.2012; Veranstalter: Novartis Oncology

Literaturhinweise:
(1) Bissler J, et al. J Urol 2012; 187(4):e528; Abstr. #1302.
(2) Sauter M, et al. TSC Conference Belfast, 2011.


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