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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 3/4

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Therapieziele und Therapieoptionen
 
Die Therapieziele bei der PV sind v.a. die Kontrolle der Hyperproliferation durch dauerhafte Absenkung des Hämatokrits auf < 45%, die Linderung konstitutioneller Symptome und Erhalt der Lebensqualität und die Vermeidung von Spätkomplikationen (thromboembolische Ereignisse, Transformation) (20, 21).
 

Erstlinientherapie mit Phlebotomien und Zytoreduktion
 
Es sollte eine konsequente Einstellung des Hämatokrits unter 45% angestrebt werden (22). Aderlässe sind die schnellste und einfachste Maßnahme zur Absenkung des Hämatokritwerts und der Beseitigung der Hyperviskosität. Empfohlen sind isovolämische Aderlässe von ca. 500 ml je nach individueller Verträglichkeit, 1-2x pro Woche, bis der Hämatokrit unter 45% eingestellt ist (23). Durch eine randomisierte Studie belegt (CYTO-PV), konnten eine stringente Einstellung des Hämatokrits unter 45% und eine Normalisierung der Leukozytenzahl eine signifikante Absenkung der Thromboembolierate erreicht werden. Damit verbunden war wie erwartet auch eine Reduktion der durch thromboembolische Ereignisse verursachten Mortalität (24, 25). Eine eisendefizitäre Hämatopoese wird angestrebt. Der zunehmende Eisenmangel ist nicht selten von einem Thrombozytenanstieg begleitet. Längerfristig benötigt der überwiegende Anteil der Patienten eine zytoreduktive, immunmodulierende oder JAK-inhibitorische Therapie zur Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation (26).
 
Phlebotomien und die Applikation niedrig dosierter Acetylsalicylsäure sind Standardtherapien bei Patienten mit einem niedrigen Risiko (27). Bei erhöhtem Risiko erfolgt leitliniengerecht eine zytoreduktive Therapie mit Hydroxyurea (HU, 15-20 mg/kg KG/Tag) oder eine immunmodulierende Therapie mit Interferon (IFN)-alpha (28). Allerdings gibt es Grenzen bei der Aderlasstherapie. Phlebotomien können den Hämatokritwert rasch absenken, allerdings steigt er im Verlauf wieder an. Dieser wellenförmige Hämatokritverlauf geht mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien einher. Zudem kommt es nur selten zu einer Besserung der typischen konstitutionellen Symptome durch die Aderlasstherapie. Phlebotomien bedeuten zusätzliche Belastungen für die Patienten aufgrund des notwendigen induzierten Eisenmangels. Der Bedarf an Phlebotomien trotz ausreichender zytoreduktiver Therapie weist auf eine mögliche Resistenz hin. Jeder Vierte unter HU-Therapie ist betroffen (29).
 
Nach dem European Leukemia Net (ELN) ist die Definition der Resistenz bzw. Intoleranz gegenüber HU festgelegt worden (30):
 
Aderlassbedürftigkeit nach 3-monatiger Therapie mit mind. 2 g HU/Tag, um einen Hämatokrit < 45% zu halten oder unkontrollierte Myeloproliferation (Thrombozyten > 400.000/µl oder Leukozyten > 10.000/µl) nach 3 Monaten zytoreduktiver Therapie mit mind. 2 g HU/Tag oder Milzgrößenreduktion weniger als 50% bei massiver Splenomegalie > 10 cm unterer Rippenbogen (uRb) nach 3-monatiger Therapie mit mind. 2 g HU/Tag oder Neutrophile < 1.000/µl oder Thrombozytenzahl < 100.000/µl oder Hämoglobin < 10 g/dl mit der niedrigsten Dosis HU, um klinisch-hämatologisches Ansprechen zu erzielen oder Ulcera oder andere inakzeptable HU-bedingte nicht-hämatologische Toxizitäten.
 

Zweitlinientherapie mit JAK-Inhibitoren und pegyliertem IFN
 
Bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber der primären Therapie oder nicht beherrschbarer klinischer Symptomatik ist eine Therapieumstellung indiziert (31). Für Patienten, bei denen HU nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird, ist in Deutschland der bislang einzige JAK2-Inhibitor Ruxolitinib zugelassen (32). Ruxolitinib kann kontrollierend in den dysregulierten JAK/STAT-Signalweg eingreifen, indem es an die Januskinasen 1 und 2 bindet und deren Aktivität hemmt. Die Substanz war in den Studien RESPONSE und RESPONSE-II einer besten verfügbaren Therapie (BAT) signifikant in verschiedenen Endpunkten überlegen: Reduktion der Splenomegalie, Hämatokritkontrolle ohne Phlebotomiebedarf, hämatologische Komplettremission, Symptomkontrolle nach dem Fragebogen MPN-SAF, Lebensqualität. Ein Ansprechen hält nach bisherigem Kenntnisstand über Jahre an. Die Startdosis betrug 10 mg 2x täglich und konnte im Verlauf der Studie angepasst werden, um einen Hämatokritwert unter 45% zu erreichen, die Milzgröße zu reduzieren sowie die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen zu normalisieren. In der Ruxolitinib-Gruppe kam es im Vergleich zu BAT bis Woche 32 zu Verbesserungen aller krankheitsrelevanten Symptome. 24% der Patienten vs. 9% der Kontrollgruppe erlangten eine komplette hämatologische Remission. Die als besonders belastend empfundenen Symptome Fatigue, aquagener Pruritus sowie Nachtschweiß konnten unter Ruxolitinib deutlich verbessert werden. Bei 60% vs. 20% (Ruxolitinib vs. BAT) entsprach der Hämatokrit dem Zielwert. Die Phlebotomierate war mit 62,4% bei BAT ca. 3x so hoch wie unter Ruxolitinib (19,8%). Auch bei der Splenomegalie gab es statistisch sig-nifikante Unterschiede: Bei 38% versus 1% (Ruxolitinib vs. BAT) wurde eine Reduktion des Milzvolumens (≥ 35%) festgestellt (32-34).
 
Die Therapieoption mit pegyliertem IFN-α ist als Alternative für diese Indikation aktuell zugelassen worden und erzielt bei jüngeren Patienten sehr gute hämatologische und molekulare Ansprechraten. Schon lange ist bekannt, dass IFN-α erhöhte hämatologische Parameter und die Splenomegalie reduzieren und die polyklonale Hämatopoese wiederherstellen kann (35). Aufgrund einer individuellen inflammatorischen Toxizität zwischen 10-30% und einer Off-label-Situation war der Einsatz bei der PV bisher begrenzt. Eine besondere Zielgruppe für IFN sind jüngere Patienten mit Kinderwunsch. Die Anpassung der IFN-Dosis erfolgt nach Blutbild und Verträglichkeit (36).
 
Die neue Formulierung des pegy-lierten IFN (Ropeginterferon-α2b, PegIFN) mit längerer Wirkdauer erlaubt eine Applikation in 14-tägigem Abstand. Die 2-Jahres-Daten einer randomisierten Studie (PROUD-PV) bei unbehandelten oder mit HU vorbehandelten Patienten zeigten eine signifikante Überlegenheit von Ropeginterferon gegenüber HU oder BAT hinsichtlich der Rate an kompletter hämatologischer Remission sowie der Reduktion der Allellast (37, 38). Es handelt sich dabei um eine prospektive, randomisierte Studie, bei der PegIFN mit HU bei Patienten mit PV verglichen wird. In die Studie wurden 254 behandlungsnaive Patienten oder mit HU vorbehandelte, aber nicht HU-resistente Patienten eingeschlossen. Nach 24 Monaten lag die Rate der Patienten mit einer kompletten hämatologischen Remission (CHR) im PegIFN-Arm bei 70,5% und im HU/BAT-Arm bei 49,3%. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Ein mit CHR und Symptomverbesserung definierter zusammengesetzter Endpunkt wurde nach 24 Monaten im PegIFN-Arm bei 49,5% und im HU/BAT-Arm bei 36,6% (p=0,1183) erreicht. Besonders bemerkenswert war der Unterschied in beiden Armen in Bezug auf das molekulare Ansprechen. Eine partielle molekulare Response der JAK2-V617F-Allellast wurde bei 69,6% der mit PegIFN behandelten Patienten, aber nur bei 28,6% im Kontroll-Arm beobachtet (p=0,0046). Hämatologische Toxizitäten waren häufiger im Kontroll-Arm und Anstiege der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) häufiger im PegIFN-Arm zu verzeichnen. Die Ergebnisse dieser Studie belegen erstmals in einer randomisierten Studie das krankheitsmodifizierende Potenzial von IFN bei PV (39, 40).
 
Bislang einzige kurative Therapieform bei MPN ist die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT). Aufgrund des günstigen Verlaufs wird diese Option allerdings sehr selten notwendig. Bei Übergang in eine akute Leukämie sollte eine alloSCT angestrebt werden. Neben der herkömmlichen Chemotherapie stellen demethylierende Substanzen eine weniger aggressive Therapieoption dar, die den Progress aufhalten können. Insgesamt ist die Prognose der Patienten mit Transformation in eine Leukämie sehr schlecht.
 
 

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ASH 2020
  • Phase-III-Studie ASCEMBL bei resistenten/intoleranten Patienten mit CML: STAMP-Inhibitor Asciminib deutlich effektiver als TKI Bosutinib
  • Ruxolitinib-resistente/-intolerante MF-Patienten profitieren im klinischen Alltag möglicherweise von einer Rechallenge
  • Real-world-Daten zu PV: Rechtzeitige Umstellung von HU auf Ruxolitinib wirkt möglicherweise Anstieg thromboembolischer Ereignisse entgegen
  • 5-Jahres-Daten der RESPONSE-2-Studie: Überlegenheit von Ruxolitinib gegenüber BAT im Langzeitverlauf bestätigt
  • Phase-I-Studie: Anhaltendes molekulares Ansprechen mit neuem BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei CML-Patienten mit T315I-Resistenzmutation
  • Patienten mit ITP sind emotional erheblich belastet
  • r/r DLBCL: Vielversprechende erste Daten zur CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel in Kombination mit Ibrutinib
  • r/r FL: CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel wirksam und sicher
  • Myelofibrose: Ruxolitinib-Startdosis von 10 mg 2x tägl. auch bei initial niedriger Thrombozytenzahl sicher anwendbar
  • Phase-III-Studie REACH3: Ruxolitinib bei chronischer steroidrefraktärer oder steroidabhängiger GvHD wirksamer als die beste verfügbare Therapie