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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. April 2021

Neue Therapieoption bei gastrointestinalen Tumoren: Nivolumab beim ESCC – 3-Jahres-Update der Studie ATTRACTION-3

Mit Nivolumab (OPDIVO®) steht für Patienten mit nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie seit November 2020 erstmals eine immunonkologische (IO) Therapie zur Verfügung (1). Bereits in den Ein-Jahres-Daten war bei den Patienten hinsichtlich Gesamtüberleben (OS) ein Vorteil gegenüber der Chemotherapie sichtbar (2). Die 3-Jahres-Daten der Zulassungsstudie bestätigen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nivolumab beim fortgeschrittenen ESCC (3).
Für ESCC-Patienten, die bereits vortherapiert wurden, ist mit der Zulassung von Nivolumab im November 2020 eine neue Therapieoption verfügbar: Indikation für den PD-1-Inhibitor ist die Monotherapie des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten ESCC bei Erwachsenen nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie (1). Ösophaguskarzinome (EC) zählen zu den Tumoren mit eher ungünstigen Überlebensaussichten, sodass mit dieser neuen Therapieoption dem medizinischen Bedarf nach weiteren Behandlungsansätzen entsprochen wird (4, 5).

Basis der Zulassung war die Phase-III-Studie ATTRACTION-3 zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nivolumab als Monotherapie beim vorbehandelten nicht resezierbaren fortgeschrittenen oder rezidivierten ESCC im Vergleich zu den Taxanen Docetaxel oder Paclitaxel als aktive Komparatoren (2).

Studie ATTRACTION-3: OS-Vorteil gegenüber Chemotherapie

An der Phase-III-Studie ATTRACTION-3 nahmen 419 Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenen oder rezidivierten ESCC teil, deren prognostizierte Lebenserwartung noch mindestens 3 Monate betragen musste (2).

In den Ein-Jahres-Daten zeigte Nivolumab als erster PD-1-Inhibitor bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen ESCC einen OS-Vorteil gegenüber einer Chemotherapie: Die Ein-Jahres-OS-Rate lag mit 46,9% unter Nivolumab ein Drittel höher als bei Chemotherapie-Patienten mit 34,7%. Das Mortalitätsrisiko war dabei signifikant um 23% reduziert (HR=0,77; 95%-KI: 0,62-0,96; p=0,019). Der Überlebensvorteil war über alle PD-L1-Expressionslevel hinweg nachweisbar (2).

Überlebensvorteil auch im Follow-up nach 3 Jahren

Zu Beginn des Jahres wurden beim virtuellen ASCO-GI Cancers Symposium 2021 die 3-Jahres-Daten der Studie ATTRACTION-3 präsentiert: Zum Datenschnitt – 3 Jahre nachdem der letzte Patient in die Studie aufgenommen worden war – war die OS-Rate mit 15,3% unter Nivolumab höher als unter der Chemotherapie mit 8,7% (Abb. 1). Der Vorteil der IO-Therapie beim medianen OS gegenüber der Chemotherapie zeigte sich dabei unabhängig vom besten Gesamtansprechen (BOR, best overall response) (3, 6).
 
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) im Verlauf der ATTRACTION-3-Studie über 3 Jahre unter Nivolumab im Vergleich zur Chemotherapie* bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen ESCC (mod. nach (3)). *Docetaxel 75 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen oder Paclitaxel 100 mg/m2 i.v. wöchentlich; für 6 Wochen mit einer Woche Pause
Gesamtüberleben im Verlauf der ATTRACTION-3-Studie

Bei Patienten mit kompletter oder partieller Remission (CR/PR) war das mediane OS mit 19,9 im Vergleich zu 15,4 Monaten unter der IO-Therapie um 4,5 Monate länger als unter der Chemotherapie. Auch Patienten, die unter Nivolumab eine Krankheitsstabilisierung (SD) erreicht hatten, profitierten in einem ähnlichen Ausmaß von der Therapie: Für sie lag das mediane OS bei 17,4 Monaten. Patienten, bei denen unter der Chemotherapie eine SD beobachtet wurde, erreichten ein medianes OS von 9,4 Monaten (3).

Insgesamt gute Verträglichkeit

Schon in den bisherigen Auswertungen der Studie zeigte die Immuntherapie mit Nivolumab gegenüber der Chemotherapie ein überlegenes Verträglichkeitsprofil (2). Während der Nachbeobachtung über 3 Jahre wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Die Nebenwirkungsrate, die in den Daten des 3-Jahres-Follow-ups beschrieben wurden, sind vergleichbar zur Auswertung nach dem ersten Studienjahr (3).

Bei den meisten Patienten trat das erste ausgewählte behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis (TRAE, treatment related adverse event) innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Nivolumab auf (Abb. 2). In der Folge ging das Auftreten von TRAEs deutlich zurück, ab Monat 9 traten kaum noch TRAEs auf. Diese Beobachtungen decken sich mit den Erfahrungen mit Nivolumab in anderen Indikationen (3).
 
Abb. 2: Auftreten von behandlungsbedingten Nebenwirkungen aller Grade (TRAEs) unter Nivolumab im Zeitverlauf der ATTRACTION-3-Studie (mod. nach (3)). AE=unerwünschtes Ereignis
Nebenwirkungen der ATTRACTION-3-Studie

Mehr Lebensqualität unter IO-Therapie

Neben der Verträglichkeit der Therapie ist gerade bei Patienten mit fortgeschrittenen EC der Erhalt der Lebensqualität von besonderer Bedeutung: Durch die Tumorerkrankung ist die Lebensqualität bei diesen Patienten meist schon stark eingeschränkt (4, 5). Bei den Studienteilnehmern der ATTRACTION-3-Studie konnte für die Therapie mit Nivolumab gezeigt werden, dass die Lebensqualität der Patienten im ersten Behandlungsjahr stabil erhalten blieb und sogar zu einigen Zeitpunkten verbessert werden konnte. Patienten im Nivolumab-Arm beschrieben hier allgemein eine bessere Lebensqualität als Patienten unter Chemotherapie. Die Unterschiede in der Lebensqualität waren auch klinisch relevant (2).

Ausblick in die Adjuvanz: Studie CheckMate 577

Auch in anderen EC-Stadien oder bei Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs (GEJC) besteht ein hoher Bedarf an weiteren Behandlungsmöglichkeiten. Hier empfiehlt die aktuelle S3-Leitlinie für Patienten im Stadium II/III als eine mögliche Behandlungsoption eine neoadjuvante Radiochemotherapie gefolgt von einer Resektion, sowohl bei Plattenepithelkarzinomen (ESCC) als auch bei Adenokarzinomen (EAC) (7).

Wenige Monate später treten bei diesen Patienten jedoch häufig Rezidive auf (7). In der Studie CheckMate 577 (NCT02743494) soll nun untersucht werden, ob durch eine adjuvante Therapie mit Nivolumab das Rezidivrisiko gesenkt und somit das Wiederauftreten des Tumors hinausgezögert werden kann (DFS, disease-free survival;  primärer Endpunkt). Eingeschlossen in die Studie sind Patienten mit EC oder GEJC im Stadium II/III, die neoadjuvant mit einer Radiochemotherapie therapiert wurden und nach einer R0-Resektion und pathologischer Resterkrankung randomisiert entweder Nivolumab oder Placebo erhalten. Analog zur Leitlinienempfehlung für die trimodale Primärtherapie werden für die adjuvante Therapie in CheckMate 577 ebenfalls Patienten unabhängig von der Histologie ihres Tumors berücksichtigt. Die Therapiephase beträgt maximal 12 Monate oder aber bis zum Auftreten eines Rezidivs. Sekundäre Endpunkte sind das OS sowie die Überlebensraten nach ein, 2 oder 3 Jahren (8).
 
Fazit zum Einsatz von Nivolumab beim ESCC

• Mit Nivolumab steht eine IO-Therapie zur Verfügung, die sich bereits in vielen verschiedenen Entitäten bewährt hat (1).
• Nivolumab zeigte nach 3-jähriger Nachbeobachtungszeit weiterhin einen anhaltenden Überlebensvorteil gegenüber einer Chemotherapie (3).
• Die 3-Jahres-OS-Rate war bei Nivolumab signifikant (15,3%) höher im Vergleich zu einer taxanhaltigen Chemotherapie (8,7%) (3).
• Die Langzeitdaten der Nachbeobachtung in der Studie ATTRACTION-3 untermauern die Chance auf ein verlängertes Überleben bei guter Verträglichkeit und Erhalt/Verbesserung der Lebensqualität auch für Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen ESCC unter dem bewährten PD-1-Inhibitor (3).
 
Martina Freyer
 
Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Literatur:

(1) Fachinformation Opdivo®. Aktueller Stand.
(2) Kato K et al. Lancet Oncol 2019;20(11):1506-17.
(3) Chin K et al. ASCO Virtual Gastrointestinal Cancers Symposium, 2021: Poster 204.
(4) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF), S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus“, Langversion 2.0, 2018, AWMF Registernummer: 021/023O.
(5) Krebs in Deutschland 2015/2016. Robert Koch-Institut; 2019.
(6) Chin K et al. J Clin Oncol 2021;39(3_suppl): Abstract 204.
(7) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF), S3-Leitlinie „Magenkarzinom“, Langversion 2.0, 2019, AWMF Registernummer: 032/009OL.
(8) An Investigational Immuno-therapy Study of Nivolumab or Placebo in Participants With Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer (CheckMate 577).
Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02743494. Zuletzt aufgerufen am 09.03.2021.


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