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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
07. November 2004

Therapiemöglichkeiten mit Erythropoetin in der gynäkologischen Onkologie am Beispiel des Zervixkarzinoms

S. Paepke, J U Blohmer, Ch. Hüttner, L. Kissner, M. Hauschild, VR Jacobs, D Paepke, U Schwarz-Boeger, N Harbeck, B Schmalfeldt, S Pildner von Steinburg, M Kiechle, Frauenklinik rechts der Isar, Technische Universität München, Frauenklinik und Poliklinik d
Anämien im Bereich maligner Tumorerkrankungen sind das Ergebnis multifaktorieller Prozesse. Dabei mischen sich tumorbedingte Ursachen, bei denen immunologische, paraneoplastische und inflammatorische Prozesse eine Rolle spielen, mit iatrogenen Ursachen. Grundsätzlich ist eine Anämie die Folge eines Missverhältnisses zwischen der Erythrozytenproduktion im Knochenmark und der Verweildauer im Blut (Wick et al.), die in unterschiedlichen Schweregraden auftreten kann. Von klinischer Bedeutung ist, dass der Hämoglobinwert eng mit der Lebensqualität von Patientinnen mit malignen Erkrankungen korreliert. Ferner sind durch die Korrektur der Anämie mit Erythropoetin Auswirkungen auf krankheitsrelevante Parameter sowie das erkrankungsfreie Überleben und das Gesamtüberleben beschrieben worden.
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Als Anämieursache allgemein ist der Verlust von Erythrozyten anzusehen, der zumeist durch die folgenden Prozesse verursacht wird:
• Blutung im Tumorbereich
• iatrogen (Operationen)
• Hämolyse (autoimmun oder
mikroangiopathisch)
• Hypersplenismus
• Hämophagozytose

Hinzukommen kann eine teilweise gestörte Produktion der Erythrozyten bedingt durch
• Mangelernährung (global, Eisen-, Folinsäure- oder Vitamin-B12-Defizit)
• Tumorkachexie
• Knochenmarkschädigung (Metastasierung/Infiltration; Myelodysplasie)
• Chemotherapie und Radiotherapie

Tumorassoziierte Anämien stellen eine Sonderform der Anämien chronischer Erkrankungen (ACD) dar. Die Erythrozytenlebensdauer von Patienten mit malignen Erkrankungen ist auf 60-90 Tage verkürzt. Es ist anzunehmen, dass die Aktivierung des Immunsystems bei tumorbedingter Anämie zu einer interleukingetriggerten zusätzlichen Suppression der Erythropoese führen kann.
Hier ist der Therapieansatz mit erythropoesestimulierenden Medikamenten zu sehen. Die Aktivierung der Erythropoese erfolgt durch das Wachstumshormon Erythropoetin, das in den proximalen Tubuli der Niere produziert wird. Im Kontext multifaktoriell bedingter, tumorassoziierter Anämien kann exogen zugeführtes, rekombinant hergestelltes Erythropoetin zur Proliferation und Ausdifferenzierung von Vorstufen der roten Blutzellen führen.
Problematisch ist, dass sich das Ansprechen auf ca. 60-70% der so behandelten Patientinnen beschränkt. Frühindikatoren sind unsicher. Ein früher Anstieg der Hämoglobinkonzentration sowie der Anstieg des löslichen Transferrinrezeptors innerhalb von 14 Tagen nach Therapiebeginn gelten als günstige Vorhersageparameter (Wick et al., Ludwig et al.).

Aspekte der Lebensqualität
Dass die Korrektur einer Anämie durch die Gabe von rekombinantem humanem Erythropoetin einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität ausübt, wurde in verschiedenen Publikationen untersucht. Ein Anstieg der Hämoglobinspiegel, ein verringerter Transfusionsbedarf sowie eine verbesserte Lebensqualität für Patienten unter Epoetin-alfa-Therapie wurden auch in der doppelblinden, plazebokontrollierten Studie von Abels et al. (1991) gezeigt. 44 der in die Studie aufgenommenen 413 Patienten wiesen dabei gynäkologische Tumore auf. 0 1
In einer weiteren prospektiven, multizentrischen Studie an 2370 onkologischen Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen unter Chemotherapie überprüften Demetri et al. (1998) den Einfluss der Therapie mit Epoetin alfa auf die Veränderung der Lebensqualität. Ferner sollte untersucht werden, ob sich die Parameter der Lebensqualität unabhängig vom Ansprechen auf die Tumortherapie verändern. Die Patienten wurden mit 3x/w 10.000 IU Epoetin alfa behandelt. Stieg der Hb-Wert innerhalb von 4 Wochen nicht um 1 g/dl an, wurde die Dosis auf 20.000 IU verdoppelt. Die Messung der Lebensqualität erfolgte durch die Patienten selbst mit Hilfe des FACT-An-Fragebogens sowie der Linearen Analog-Skala. Dabei wurden die vom Patienten subjektiv empfundenen Kriterien wie z.B. Aktivität und Energie zur Beurteilung der gesamten Lebensqualität verwendet. Der behandelnde Arzt ermittelte anhand klinischer Daten (Blutdruck, Hb-Wert, Hämatokrit, Daten zur Bluttransfusion, Therapieschemata etc.) den Karnofski Performance Score der Patienten.
Von den insgesamt 2370 rekrutierten Patienten waren 2289 (97%) auswertbar. 297 Patienten (13%) wiesen gynäkologische Tumore auf. 63% der Patienten hatten bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Epoetin alfa einen Anstieg der Hb-Konzentration von >1g/dl. 61% der behandelten Patienten erreichten einen Anstieg des Hb-Wertes um ≥ 2 g/dl und/oder einen Hb-Wert von ≥ 12 g/dl. Von den auf Epoetin alfa ansprechenden Patienten erreichten 74% beide Kriterien, 21% erreichten einen Anstieg des Hb-Wertes um ≥ 2 g/dl, blieben aber unterhalb von 12 g/dl, 5% erzielten einen Hb-Wert von ≥ 12 g/dl, hier war jedoch kein Anstieg um ≥ 2 g/dl zu verzeichnen. Bereits ab dem 2. Behandlungsmonat wurde die Transfusionshäufigkeit von durchschnittlich 29% auf 13%, nach 4 Monaten auf 5% reduziert (p<0,001).
Die Auswertungen des FACT-An-Fragebogens sowie der Linearen Analog-Skala (LASA) zeigten eine direkte und signifikante Korrelation zwischen dem Hb-Wert-Anstieg durch die Therapie mit Epoetin alfa und dem Anstieg der Lebensqualität. Es ergab sich eine Assoziation zwischen dem Hb-Wert und der Lebensqualität, die vom Erfolg der Chemotherapie unabhängig war: Bei Patienten mit kompletter Remission, partieller Remission und stabiler Erkrankung nach Chemotherapie, die auf Erythropoetin ansprachen, konnte ein signifikanter Anstieg der Lebensqualität nachgewiesen werden. Lediglich für Patienten mit progressiver Erkrankung war keine Verbesserung der Lebensqualität durch die Therapie mit Epoetin alfa möglich.
Glaspy et al. (1997) führten in den USA eine offene multizentrische Studie durch, in der 570 niedergelassene Onkologen insgesamt 2030 auswertbare Patienten einbrachten. 23% der Patienten litten an einer hämatologischen Erkrankung und 77% an einem soliden Tumor. 284 der Patienten (14%) wiesen gynäkologische Tumore auf. 40% erhielten eine platinhaltige, alle anderen Patienten eine nicht platinhaltige Chemotherapie. 22% der eingeschlossenen Patienten waren zu Beginn der Studie transfusionsabhängig. Epoetin alfa wurde 3 x wöchentlich in einer Dosis von 150 IU/kg Körpergewicht subkutan appliziert.
Innerhalb von 4 Wochen stieg unter der Therapie mit Epoetin alfa der mittlere Hb-Wert von 9,3 g/dl auf 10,4 g/dl und bis zum Behandlungsende nach 4 Monaten auf 11,2 g/dl an (jeweils p<0,001). Bei 53,4% der mit Epoetin alfa behandelten Patienten konnte ein Hb-Wert-Anstieg von ≥ 2 g/dl festgestellt werden. Von den Patienten, die innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen einen Anstieg um ≥ 1 g/dl erzielten, erreichten 75,1% einen Anstieg um ≥ 2 g/dl. Die Zahl der transfusionsbedürftigen Patienten fiel von 22% auf 10% ab. Die meisten Patienten benötigten bereits nach 4 Wochen keine Transfusionen mehr.
Der Einfluss der Therapie mit Epoetin alfa auf die Lebensqualität wurde durch Eintragungen in Analogskalen zu Beginn und zum Ende der Behandlung vom Patienten beurteilt. Von den Patienten wurde eine durchschnittliche Verbesserung des Energieniveaus von 0,83 und des Aktivitätsniveaus von 0,68 angegeben (jeweils p<0,001). Für die Verbesserungen ihrer gesamten Lebensqualität ermittelten die Patienten einen Wert von 0,6 (p<0,001). Veränderungen in der Lebensqualität um Größen von 0,5 werden als mittelgradig und Veränderungen von 0,8 als groß interpretiert. Bei Patienten mit Anstieg des Hb-Wertes konnte ein signifikanter Anstieg des Energieniveaus, der Aktivität und der Gesamtlebensqualität gemessen werden. Das Ausmaß der Verbesserung der Lebensqualität korrelierte mit dem Ausmaß des Hb-Wert-Anstiegs (p<0,001). 2
Littlewood et al. (2001) führten eine multinationale, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie zur Evaluation der Effizienz von Epoetin alfa auf den Hb-Wert, den Transfusionsbedarf und die Lebensqualität von Krebspatienten durch. 375 Patienten unter nicht-platinhaltiger Chemotherapie und einem Ausgangs-Hb-Wert von ≤ 10,5 g/dl beziehungsweise einem Hb-Wert-Abfall während eines Chemotherapiezyklus von ≥ 1,5 g/dl wurden randomisiert. Die Patienten des EPO-Arms (n=251) wurden 3x/w subkutan mit 150 IU/kg Körpergewicht Epoetin alfa behandelt, die Patienten des Plazeboarms (n=124) erhielten 3x/w Plazebo. Die Therapie mit Epoetin alfa wurde über einen Zeitraum von 6 Chemotherapiezyklen durchgeführt und nach Beendigung der Chemotherapie für weitere 4 Wochen fortgesetzt. Gemessen wurde in beiden Armen der Anteil der transfundierten Patienten, die mittlere Veränderung des Hb-Wertes sowie die Lebensqualität mittels verschiedener Messinstrumente (LASA, FACT-G, FACT-F, FACT-An, SF-36).
Der Anteil der transfundierten Patienten war im EPO-Arm mit 24,7% statistisch signifikant geringer als im Plazeboarm (39,5%, p=0,0057). Die mittlere Veränderung des Hb-Wertes betrug im EPO-Arm 2,2 g/dl, im Plazeboarm wurde nur ein Unterschied von 0,5 g/dl erreicht (p<0,001). Des weiteren zeigten die mit Epoetin alfa behandelten Patienten verglichen mit den Patienten der Plazebogruppe unter Zuhilfenahme der eingesetzten Messinstrumente eine signifikant bessere Lebensqualität (LASA: p=0,01; FACT G: p<0,05). Es lässt sich eine signifikant erhöhte Energie (p<0,001) und eine verbesserte Aktivität (p<0,01) messen. Weiterhin wird in dem Epoetin alfa-Arm eine Verbesserung der Anämie- und Fatigue-Symptomatik erzielt. Durch diese plazebokontrollierte, doppelblinde Studie wird gezeigt, dass sich durch die Gabe von Epoetin alfa der Anteil der transfundierten Patienten unter nicht-platinhaltiger Chemotherapie signifikant reduziert und sich der Hb-Wert unter der Chemotherapie signifikant anheben lässt. Mittels dieser Studie konnte erstmals plazebokontrolliert nachgewiesen werden, dass sich Gesamtlebensqualität und krebsspezifische Lebensqualität, Fatigue-Symptomatik, Energie und Aktivität signifikant verbessern lassen.
3
Einfluss des Hb-Wertes auf die Prognose unter Strahlentherapie
Eine Erklärung für die teilweise negativen Resultate von multimodalen Therapieansätzen beim Zervixkarzinom ist die Verschlechterung der Ausgangssituation für die Strahlentherapie durch einen Abfall des Hb-Wertes. Der Hb-Wert-Abfall kann z.B. durch den Blutverlust einer vorausgegangenen Operation oder durch die Myelosuppression einer Chemotherapie und der dadurch induzierten Anämie verursacht werden. Bereits zum Zeitpunkt der Diagnose des fortgeschrittenen Zervixkarzinoms ist die Anämie ein unabhängiger prognostischer Faktor für die primäre Strahlentherapie, wie zahlreiche Studien zeigen.Insbesondere der Hb-Wert während der Strahlentherapie spielt eine entscheidende Rolle. Für das Zervixkarzinom wurde die prognostische Bedeutung des Hb-Wertes während einer Radiotherapie mit kurativer Intention in einer retrospektiven Studie von Girinski et al. (1989) bei 386 Patientinnen mit Plattenepithelkarzinomen der Zervix im Stadium IIb-III untersucht. Während der 6-7 wöchigen Radiotherapie wurde wöchentlich der Hb-Wert bestimmt. Patienten, bei denen bereits während der Therapie ein einziger Wert < 10 g/dl lag, hatten ein signifikant höheres Risiko für Lokalrezidive (p<0,01) und Fernmetastasen (p<0,001). Eine niedrige Hämoglobinkonzentration (< 10 g/dl) während der Radiatio war in der multivariaten Analyse ein starker prognostischer Faktor für das Versagen der Radiotherapie.
Einfluss der Tumoroxygenierung auf die Effizienz der

Strahlentherapie
Der Einfluss der Tumoroxygenierung wurde klinisch von Höckel et al. (1996) bei 44 Patientinnen mit Zervixkarzinom (FIGO Ib-IIIb), die mit kurativem Ansatz eine Radio- oder eine Kombination aus Chemo- und Radiotherapie erhielten, überprüft. Die Wahrscheinlichkeit für ein langes, krankheitsfreies Überleben war bei hypoxischen Tumoren (pO2<10 mmHg) signifikant niedriger. In der multivariaten Regressionsanalyse ist eine schlechte Tumoroxygenierung der wichtigste unabhängige Risikofaktor für ein kurzes krankheitsfreies Überleben. Die Tumoroxygenierung korrelierte nicht mit Parametern wie Tumorstadium und Größe, jedoch signifikant (p=0,01) mit dem Sauerstoffpartialdruck im benachbarten gesunden Gewebe.
Einfluss der Tumoroxygenierung auf die Effizienz der Chemotherapie in vitro
Teicher et al. (1990) untersuchten den Einfluss der Hypoxie auf die Zytotoxizität verschiedener Antitumorbehandlungen, hauptsächlich Zytostatika. Mit wenigen Ausnahmen war die Toxizität der Antitumortherapie bei den gut oxygenierten Zellen größer als bei den hypoxischen Zellen.

Korrelation zwischen Hb-Wert und Tumoroxygenierung
Bei einer Analyse von 65 Patientinnen mit Zervixkarzinom zeigten Vaupel et al. (1998), dass Patientinnen mit Hb-Werten < 10 g/dl signifikant (p=0,05) niedrigere pO2-Werte aufwiesen als Patientinnen mit Hb-Werten > 14 g/dl. Besonders ausgeprägt war der Effekt des Hb-Wertes in Bezug auf den Anteil der hypoxischen Fraktionen im Tumor mit einem pO2-Wert < 2,5 mmHg (p=0,004). Dieser Zusammenhang bestätigte sich auch für Patientinnen mit Mamma-Ca (Vaupel 1999) und für Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren (Becker 2000).
In einer Studie der Arbeitsgruppe von Dusenbery et al. (1994) wurden Patientinnen mit Zervixkarzinom der Stadien FIGO Ib-IIIb eingeschlossen, die eine sechswöchige Radiotherapie mit Cisplatin als Radiosensitizer (20 mg/m2/ Woche) erhielten. Durch die Applikation von Epoetin alfa in Kombination mit einer oralen Eisensubstitution (3 x täglich 250 mg Eisensulfat) konnte der durchschnittliche Hb-Wert während der Radiotherapie mit 13,4 g/dl in der Verumgruppe (15 Patientinnen) signifikant (p=0,001) gegenüber der Kontrollgruppe mit 11, g/dl bei den 5 Kontrollpatientinnen, bzw. 11,4 g/dl bei den 61 historischen Kontrollpatientinnen, angehoben werden. In der Epoetin-alfa-Gruppe stieg der Hb-Wert von durchschnittlich 10,3 g/dl zu Beginn der Radiotherapie auf 13,2 g/dl nach Abschluss der Therapie. Bei den 5 Kontrollpatienten blieb er hingegen mit 10,7 g/dl vs. 10,4 g/dl Therapieende nahezu konstant niedrig. Die Verabreichung von Epoetin alfa begann in dieser Studie 5 bis 10 Tage vor Einsetzen der Radiotherapie und erfolgte kontinuierlich während der gesamten Bestrahlungsdauer.

Verbesserung der Lokalrezidivrate
Aktuelle Daten aus Deutschland zeigen eine Verbesserung der Lokalrezidivrate durch die Behandlung mit Erythropetin. Bei Patientinnen mit Zervixkarzinom im Stadium II und Ib mit Parametern, die für ein hohes Rezidivrisiko sprechen, wurde nach radikaler Operation eine Chemo-Radiotherapie durchgeführt. Die Patientinnen erhielten die Kombination von Carboplatin und Ifosfamid mit nachfolgender Radiatio. Randomisiert wurde bei Eintreten einer Anämie in einen Arm mit üblicher Anämiekorrektur mit Transfusionen und Eisensubstitution und einen Arm mit Erythropoetin plus Eisensubstitution. Bereits beim ASCO 2003 vorgestellt, zeigt eine Zwischenanalyse im Epo-Arm eine deutlich geringere Lokalrezidivrate. Die endgültigen Ergebnisse werden in Kürze publiziert. Die Nachfolgestudie wurde bereits initiiert.
Zusammenfassend lässt sich formulieren, dass die Gabe von Erythropoese-stimulierenden Faktoren integraler Bestandteil der Therapie und Supportivtherapie im Bereich der gynäkologischen Onkologie ist. Die Auswirkung auf die konsequente Durchführbarkeit myelotoxischer Therapieschemata und die Verbesserung der Lebensqualität ist nachgewiesen. Derzeitige Studienprotokolle prüfen in prospektiven Vergleichsstudien zusätzlich noch die Auswirkungen auf krankheitsrelevante Parameter wir erkrankungsfreies und Gesamtüberleben.

Quelle: Literatur beim Verfasser


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