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Imfinzi NSCLC
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
18. Juni 2006

Therapiemanagement mit Bevacizumab

Thomas Seufferlein, Abt. Innere Medizin I, Medizinische Universitätsklinik Ulm.
Angiogenese ist ein zentraler Mechanismus bei der Entstehung, Propagation und Aufrechterhaltung von Tumoren. Der gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtete Antikörper Bevacizumab bewirkt in Kombination mit Chemotherapie entscheidende Verbesserungen der Therapie von metastasierten kolorektalen Karzinomen, nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen und Mammakarzinomen. In der vorliegenden Übersicht sollen Wirkung und Wirkungsmechanismus, Nebenwirkungen und mögliche zukünftige Entwicklungen von Therapiekombinationen mit Bevacizumab dargestellt werden.
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Judah Folkman stellte 1971 fest, dass Gefäßneubildung in Tumoren ein therapeutisches „Target“ sein könnte (1). 1983 wurde erstmals gezeigt, dass Tumoren einen Faktor sezernieren, der die Gefäßpermeabilität erhöht (2). Ferrara und Henzel isolierten und klonierten 1989 ein VEGF (für vascular endothelial growth factor) genanntes, endothelzellspezifisches Mitogen (3). Es konnte gezeigt werden, dass dieser Faktor in vivo Angiogenese induziert. VEGF steigert endotheliale Mitogenese, Angiogenese, Endothelzellüberleben und Gefäßpermeabilität, kontrolliert das Überleben hämatopoietischer Stammzellen und induziert Vasodilatation (4-6). VEGF fördert die Bildung neuer Gefäße u.a. auch durch seine Wirkung als Chemoattraktant für Progenitor-/Stammzellen aus dem Knochenmark (7).

Die VEGF-Expression ist in 30-60% der soliden Tumoren und in praktisch allen Nierenzellkarzinomen hochreguliert. 50-70% der kolorektalen Karzinome exprimieren VEGF-A. Das Ausmaß der Tumor-assoziierten VEGF-A-Expression korreliert direkt mit der Dichte der kleinen Gefäße, Tumorprogression und Tumorrezidivrate und indirekt mit dem Überleben der Patienten (8-11). Die Hochregulation von VEGF in Tumoren wird durch unterschiedliche Mechanismen wie Hypoxie, niedrigen pH Wert im Tumor und durch Mutationen in Schlüsselgenen wie Ki-ras, p53 oder Her2/ErbB2 induziert und persistiert während der Tumorprogression (4,7). Neben den Tumorzellen produzieren auch die Stromazellen VEGF. Proteolytische Enzyme, die von Tumor- oder Stromazellen produziert werden, setzen darüber hinaus in der EZM gebundenes VEGF frei (4). VEGF vermittelt seine Effekte über mehrere Rezeptortyrosinkinasen. Tumorangiogenese wird dabei überwiegend über den VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR2) induziert.
1993 wurde erstmals gezeigt, dass ein Antikörper gegen VEGF Gefäßneubildung und Tumorwachstum im Nacktmausmodell blockieren kann (12). Diese Befunde wurden in zahlreichen weiteren Modellen bestätigt (13). Interessanterweise hemmte der Antikörper die Tumorzellproliferation in vitro nicht, so dass das Gefäßendothel und nicht die Tumorzellen das wesentliche „Target“ für diese Therapie darstellen (12).
In Tumoren, die VEGFRs exprimieren wie z.B. Pankreaskarzinomen, könnte Bevacizumab jedoch auch direkte Effekte auf das Tumorwachstum haben (14).

Bevacizumab
Bevacizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der vom murinen Klon A4.6.1 abgeleitet und gegen VEGF/VEGF-A, einem wesentlichen Mitglied der VEGF-Familie, gerichtet ist. Bevacizumab hemmt die Bindung von VEGF an den VEGFR2, den VEGFR1 und an Neuropilin, einem Nicht-Tyrosinkinase-Rezeptor. Der Antikörper besitzt eine Vielzahl von potentiellen Wirkmechanismen: Hemmung von Überlebenssignalen in VEGF-abhängigen, unreifen Gefäßen, Normalisierung der Gefäßarchitektur im Tumor und damit zumindest transient verbesserte Zugänglichkeit des Tumors für Chemotherapie, Hemmung des Wachstums neuer Gefäße, Hemmung der Rekrutierung zirkulierender endothelialer Progenitorzellen, direkte Effekte auf VEGFR2-exprimierende Tumorzellen und Steigerung der antitumoralen Immunantwort (15). Der Antikörper bindet auch an Neuropilin, das keine Rezeptortyrosinkinaseaktivität besitzt und deshalb von Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren nicht blockiert wird. Die Bedeutung von Neuropilinen für die Tumorangiogenese ist aktuell noch nicht geklärt (16).

Bereits eine einmalige Gabe von Bevacizumab führte bei Patienten mit Rektumkarzinom nach 12 Tagen zu einer Abnahme der Durchblutung, des Gefäßvolumens, der Gefäßdichte und des interstitiellen Flüssigkeitsdrucks im Tumor, sowie zur Abnahme der Zahl vitaler, zirkulierender Endothel- und Progenitorzellen. Dagegen nahm der Anteil an Gefäßen mit regulären Perizyten zu. Diese Daten zeigen, dass Bevacizumab eine direkte und schnelle antiangiogenetische Wirkung in Rektumkarzinomen besitzt (17). Bei Patientinnen mit Mammakarzinom bewirkt Bevacizumab eine signifikante Abnahme der VEGFR2-Phosphorylierung in Tumorzellen und eine signifikante Zunahme der Tumorapoptose (18).

Dosierung von Bevacizumab
Die Beziehung zwischen maximal tolerierter Dosis (MTD) und optimaler biologischer Dosis (OBD) ist für antiangiogenetisch wirkende Substanzen noch nicht ganz klar. Die MTD könnte die OBD deutlich übersteigen. Die optimale Dosis kann darüber hinaus Tumor-spezifisch sein und von der Tumorwachstumsrate und einer evtl. Vortherapie abhängig sein. Bevacizumab hat eine Halbwertszeit von 17-21 Tagen (6,19). Studien in präklinischen Modellen ergaben, dass die Plasmakonzentration von Bevacizumab zwischen 10 und 30 µg/ml liegen sollte, um eine maximale Hemmung des Tumorwachstums zu erzielen. Dies wird mit einer einmaligen Dosis ≥1mg/kg für einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen erreicht (20). Eine komplette Suppression von freiem VEGF im Serum wird bereits bei Dosen ≥ 0,3 mg/kg erreicht.

In den ersten klinischen Studien wurde 3-20 mg/kg Bevacizumab alle 2-3 Wochen eingesetzt. In metastasierten NSCLC und Nierenzellkarzinomen zeigte sich dabei eine klassische Dosis-Wirkungsbeziehung, höhere Dosen Bevacizumab (15 mg/kg) waren effektiver als 7,5 mg/kg in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin (21). Beim metastasierten Nierenzellkarzinom waren 10 mg/kg Bevacizumab in der Monotherapie effektiver als 3 mg/kg (22). Eine derart klare Dosis-Wirkungsbeziehung ließ sich bei Mammakarzinomen und mKRKs nicht zeigen. In der ersten Studie zur Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK) mit Bevacizumab plus Bolus 5-FU/LV waren 5 mg/kg Antikörper effektiver als 10 mg/kg (23). Einschränkend ist zu sagen, dass die kleine Fallzahl der Studie und daraus möglicherweise resultierende Imbalancen bei der Interpretation dieser Daten berücksichtigt werden müssen. In einer Studie zur neoadjuvanten Radiochemotherapie plus Bevacizumab beim Rektumkarzinom wurden komplette Remissionen z.B. nur in der Gruppe, die 10 mg/kg Bevacizumab erhielt, aber nicht in der 5 mg/kg Gruppe beobachtet. Allerdings trat bei den beiden Patientengruppen mit einer CR jeweils auch eine Dosis-limitierende Toxizität auf (24). Zusammenfassend ist festzustellen, dass eine höhere Dosis Bevacizumab nicht bei allen Tumoren automatisch eine bessere Wirksamkeit bedeutet.

Bevacizumab – Monotherapie oder Kombination?
In präklinischen Modellen zeigte Bevacizumab als Monotherapie eindrucksvolle Effekte auf das Tumorwachstum. Im klinischen Setting ist die Wirksamkeit von Bevacizumab als Einzelsubstanz offensichtlich vom behandelten Tumor abhängig. Beim mKRK war in der Zweitlinientherapie die alleinige Behandlung mit Bevacizumab nicht effektiv (Giantonio et al., ProcASCO 2005, A2). Die Ansprechrate der Monotherapie lag bei 3%, offensichtlich ein zu niedriger Wert um Tumorprogress effektiv zu blockieren. Deshalb wurde dieser Therapiearm in der Studie vorzeitig geschlossen. Eine andere Situation zeigt sich beim Nierenzellkarzinom. In diesem Tumor treten Mutationen des Von Hippel-Lindau Gens auf, was zum Verlust oder zur deutlichen Reduktion der Von Hippel-Lindau Proteinexpression führt. Dies bedingt eine verstärkte Expression von Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) und von HIF-1 regulierten Genen, u.a. VEGF (25). Bei Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen kann auch nach Vorbehandlung mit Zytokinen durch eine Monotherapie mit Bevacizumab eine signifikante Verbesserung des Tumoransprechens und des progressionsfreien Überlebens erreicht werden (O´Dwyer et al., ProcASCO 2005, A3005; Beaumont et al., ProcASCO 2005, A8167).
Es werden unterschiedliche Mechanismen angenommen, die die Wirkungsverstärkung einer Chemotherapie durch Hinzunahme des anti-VEGF Antikörpers Bevacizumab erklären: Durch den Antikörper kommt es zumindest passager zu einer Normalisierung der Tumorgefäßarchitektur mit einer signifikanten Reduktion in der Zahl der Tumorgefäße und der durch VEGF deutlich erhöhten Tumorgefäßpermeabilität. Dadurch sinkt der interstitielle Flüssigkeitsdruck und dies führt zu einer transient gesteigerten oder gleichmäßigeren Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Chemotherapeutika (26-28). Zu späteren Zeitpunkten wird dann wieder eine Abnahme des Blutflusses im Tumor beobachtet (28,29). Letzteres ist möglicherweise durch eine Vasokonstriktion bedingt, die über eine durch die VEGF-Blockade gehemmte NO-Freisetzung aus größeren Blutgefäßen ausgelöst wird. Das „therapeutische Fenster“, in dem eine gesteigerte Tumoroxygenierung auch eine verbesserte Wirksamkeit anderer Therapien wie z.B. einer Strahlentherapie möglich macht (29), muss also für bestimmte Tumoren definiert und die Algorithmen bei multimodaler Therapie müssen entsprechend angepasst werden.
Grundsätzlich könnte eine gesteigerte Sauerstoffversorgung des Tumors auch zu einer Zunahme der Tumorzellproliferation führen, wie Ergebnisse bei Patienten mit Rektumkarzinomen vermuten lassen (24). Dennoch konnten durch eine Bevacizumabtherapie signifikant mehr apoptotische Tumorzellen im Gewebe detektiert werden und die Tumorzellen wurden gegenüber einer weiteren proapoptotischen Therapie sensibilisiert (30).
Bestimmte Chemotherapeutika wirken per se antiangiogenetisch / proapoptotisch auf Endothelzellen. Durch die Kombination mit Bevacizumab wird dieser Effekt zumindest in Xenografts deutlich verstärkt (31). Neben einer Wirkung auf das Tumorendothel hat die Blockade des VEGF/VEGFR2-Systems auch direkte zytotoxische Effekte auf Tumorzellen, die VEGFRs exprimieren und VEGF für ihr Überleben benötigen. Dieser Effekt wird durch zytotoxische Chemotherapeutika verstärkt.

Das „therapeutische Fenster“, in dem eine gesteigerte Tumoroxygenierung auch eine verbesserte Wirksamkeit anderer Therapien wie z.B. einer Strahlentherapie möglich macht (29), muss für bestimmte Tumoren definiert und die Algorithmen bei multimodaler Therapie müssen entsprechend angepasst werden.

Bevacizumab in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK)

Erstlinientherapie
In der Erstlinientherapie des mKRK wurde Bevacizumab in einer Phase-III-Studie in Kombination mit dem in den USA damals gültigen Therapiestandard, Bolus 5-FU/LV und Irinotecan (IFL), in Vergleich zu IFL plus Placebo untersucht. Die Addition von Bevacizumab zu IFL verbesserte das Tumoransprechen (44 vs. 34,8%), das progressionsfreie Überleben (PFS; 10,6 Monate vs. 6,2 Monate) und das mediane Überleben der Patienten (20,3 Monate vs. 15,3 Monate) signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe, die IFL plus Placebo erhielt. Mit diesen erheblichen Verbesserungen aller relevanten Parameter hatte die Studie ihre primären und sekundären Endpunkte erreicht (32).
Aktuell gibt es zwei Phase-II-Studien und die oben erwähnte Phase-III-Studie, in denen auch die Kombination von Bevacizumab mit 5-FU/LV untersucht wurde (23, 32, 33).
Eine zusammenfassende Analyse dieser 3 Studien, in der die Kombination von Bevacizumab (B) und 5-FU/LV mit einer 5-FU/LV-Therapie (48,5% der Kontrollgruppe) oder IFL (41,5% der Kontrollgruppe) verglichen wurde, zeigte ein medianes Überleben der Patienten, die 5-FU/LV + B erhalten hatten, von 17,94 Monaten vs. 14,59 Monaten in der Kontrollgruppe. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8,77 Monaten für die 5-FU/LV + B-Therapie und bei 5,55 Monaten in der gepoolten Kontrollgruppe (5-FU/LV oder IFL). Auch das objektive Tumoransprechen war in der 5-FU/LV + B-Gruppe besser als in der gepoolten Kontrollgruppe: 34,1 vs. 24,5% (34).
Damit bietet sich die Kombination aus 5FU/LV plus Bevacizumab als erstaunlich wirksames Therapiekonzept für Patienten mit mKRK an, die aus unterschiedlichen Gründen nicht mit einer intensiveren Kombinationschemotherapie behandelt werden können.
Diese Daten führten zur Zulassung von Bevacizumab in Kombination mit intravenöser 5-FU basierender Chemotherapie für die Erstlinientherapie des mKRK in den USA.

Aktuell liegen noch keine Daten aus Phase-III-Studien zum medianen Überleben von Patienten, die eine Kombination von Bevacizumab mit FOLFOX-Protokollen erhalten, vor. Erste Ergebnisse der Tree-2-Studie, in der FOLFOX, bFOL (Bolus 5-FU/LV/Oxaliplatin) und CapeOx jeweils in Kombination mit Bevacizumab untersucht werden, zeigen eine Verbesserung der Ansprechraten und der Zeit bis zum Tumorprogress (TTP) im Vergleich zu den Daten aus der Tree-1-Studie, in der diese Chemotherapieregime ohne Bevacizumab untersucht wurden (ORR: 47 vs. 62% für FOLFOX -/+ Bevacizumab, 32 vs. 43% für bFOL -/+ Bevacizumab, 37,5 vs. 57% für CapeOx -/+ Bevacizumab. (Hochster et al. ProcASCO 2005, A3515; TTP: FOLFOX -/+ Bevacizumab 9,9 Monate vs. 8,7 Monate; Hochster et al. ASCO GI 2006, A244).
Die europäische Zulassungsbehörde EMEA verhielt sich konservativer als die US-amerikanische FDA. Hier führte das Ergebnis der oben beschriebenen Phase-III-Studie (32) seit Januar 2005 zur Zulassung von Bevacizumab für die First-Line-Behandlung von Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom in Kombination mit intravenösem 5-FU/LV oder intravenösem 5-FU/LV/Irinotecan. Zur Kombination von Bevacizumab mit dem in Europa häufiger verwendeten und weniger toxischen FOLFIRI-Protokoll, das eine Dauerinfusion von 5-FU beinhaltet, liegen ebenfalls noch keine Daten aus Phase-III-Studien vor.

Die Daten zur Kombination von Cetuximab und Bevacizumab müssen zwar unter dem Vorbehalt der kleinen Fallzahl der Studie gesehen werden, eröffnen aber möglicherweise eine neue Ära in der Therapie solider Tumore

Zweitlinientherapie
Mit sequentiellen Kombinationschemotherapien kann aktuell ein medianes Überleben von Patienten mit mKRK von etwa 20 Monaten erreicht werden (35). Daher besteht die berechtigte Hoffnung, dass durch die Kombination dieser Therapiekonzepte mit Bevacizumab das Gesamtüberleben auf ≥25 Monate verlängert werden kann.
Diese Erwartung ist nicht unrealistisch. In einer Phase-III-Studie wurden vorbehandelte Patienten mit mKRK entweder mit FOLFOX4 oder der Kombination FOLFOX4 plus Bevacizumab behandelt. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate von 9,2% auf 21,8% durch die Hinzunahme des Antikörpers gegen VEGF. Auch die mediane progressionsfreie Zeit verbesserte sich signifikant von 4,8 auf 7,2 Monate. Das mediane Überleben war um 2,1 Monate (12,9 vs. 10,8 Monate) statistisch signifikant verlängert (Giantonio et al., ProcASCO 2005, A2).

In einer kleineren Studie bei insgesamt 74 Patienten mit mKRK und Tumorprogress unter einer Irinotecantherapie wurde untersucht, inwieweit durch eine Kombination des EGFR blockierenden Antikörpers Cetuximab mit Bevacizumab mit oder ohne Irinotecan ein Ansprechen des Tumors wieder erreichbar ist (Saltz et al., ProcASCO 2005, A3508). Bemerkenswert ist, dass im Median diese Patienten bereits 3 Vortherapien erhalten hatten. Durch die Kombination aus Cetuximab, Irinotecan und Bevacizumab konnte eine Ansprechrate von 38% und eine Zeit bis zum Tumorprogress von 8,5 Monaten erzielt werden. Im historischen Vergleich zu einer Vorstudie, bei der im gleichen Setting nur die Kombination aus Cetuximab und Irinotecan untersucht wurde (36), bedeutet dies eine Verbesserung der Ansprechrate um 15% (absolut) und eine Verlängerung der TTP um 4,5 Monate durch die Hinzunahme von Bevacizumab. Bemerkenswert ist auch die Tatsache, dass nur durch die Kombination beider Antikörper eine Tumoransprechrate von 23% und eine TTP von 6,9 Monaten erzielt werden konnte. Dies bedeutet im Vergleich zur Cetuximab-Monotherapie in der Vorstudie (36) eine Verbesserung der RR um 12% (absolut) und der TTP um 5,4 Monate durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab. Damit verbessert Bevacizumab entscheidende Parameter in der Therapie des mKRK sowohl in der Erst- wie auch in der Zweitlinientherapie, in Kombination mit Oxaliplatin wie auch mit Irinotecan.Die Daten zur Kombination von Cetuximab und Bevacizumab müssen zwar unter dem Vorbehalt der kleinen Fallzahl der Studie gesehen werden, eröffnen aber möglicherweise eine neue Ära in der Therapie solider Tumoren: Durch die Kombination zweier Antikörper kann bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung ohne Chemotherapie ein signifikanter Effekt auf kritische Tumorparameter erzielt werden und dies bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil.

Bevacizumab in der Therapie von nichtkleinzelligen Bronchial- und Mammakarzinomen
Die Interimanalyse einer Phase-III-Studie zur Kombination von Paclitaxel mit Carboplatin und Bevacizumab in der Erstlinientherapie von Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zeigte, dass die Studie ihren primären Endpunkt, die Verbesserung des Gesamtüberlebens, erfüllte (12,5 Monate im Bevacizumab-Arm vs. 10,2 Monate im Therapie-Arm ohne Antikörper). Auch die Tumoransprechrate (27% vs. 10%) und die Zeit bis zum Tumorprogress (6,4 Monate vs. 4,5 Monate) wurden durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zur Standardchemotherapie verbessert (Sandler et al., Proc ASCO 2005, LBA4). Eine weitere Phase-III-Studie zur Kombination von Paclitaxel mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom zeigte, dass die Hinzunahme von Bevacizumab das progressionsfreie Überleben um fast 5 Monate verlängert (10,97 Monate vs. 6,11 Monate). Die Tumoransprechrate verdoppelte sich durch Hinzunahme von Bevacizumab von 14% auf 28% (Miller et al., Proc ASCO 2005, Late breaking session).

Nachdem Angiogenese bei einer Vielzahl solider Tumore eine zentrale Rolle spielt, wird Bevacizumab bei zahlreichen anderen Tumorerkrankungen wie z.B. Ovarial-, Nierenzell- und Pankreaskarzinomen untersucht (37,38).
Bei unterschiedlichen Tumorentitäten spielt möglicherweise auch die Art der Chemotherapie, die mit Bevacizumab kombiniert wird, eine Rolle. In einer Phase-III-Studie bei vorbehandelten Patienten mit Mammakarzinom konnte durch die Kombination von Capecitabin mit Bevacizumab zwar eine Zunahme des Tumoransprechens, jedoch keine signifikante Steigerung von PFS und Gesamtüberleben erzielt werden (39).

Nebenwirkungen einer Bevacizumabtherapie
Generell ist die Therapie mit Bevacizumab sehr gut verträglich und die Nebenwirkungen sind einfach zu behandeln. Es können jedoch unter dieser wirksamen Therapie auch schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten.
Die gravierendsten Nebenwirkungen einer Therapie mit Bevacizumab umfassen gastrointestinale Perforationen, Wundheilungsstörungen, Blutungen, Herzversagen, v.a. bei kardiotoxischer Chemotherapie, Nierenschäden und thrombembolische Ereignisse. Darüber hinaus können Bluthochdruck, Fatigue, Thrombophlebitis, Diarrhoe, Leukopenie, Kopfschmerzen, Appetitverlust und Mundtrockenheit auftreten.

Gastrointestinale Perforationen
Gastrointestinale Perforationen traten in den vorliegenden Studien unabhängig von der Therapiedauer oder vom Vorliegen intraabdomineller Abszesse auf. Sie wurden in der Studie zur Therapie des mKRK bei IFL + Bevacizumab bei 2% (6/392), bei der Kombination 5-FU/LV plus Bevacizumab bei 4% (4/109) der Patienten beobachtet. Die Patienten klagten dabei in der Regel über Bauchschmerzen und Obstipation oder Erbrechen. Daher sollte man bei neu aufgetretenen Bauchschmerzen unter laufender Bevacizumabtherapie an diese Komplikation denken. Das Risiko für eine gastrointestinale Perforation unter einer Bevacizumabtherapie ist möglicherweise auch durch die zugrunde liegende Tumorerkrankung mit bedingt. In einer Studie bei Patienten mit metastasiertem Ovarialkarzinom wurde eine Perforationsrate von 11,4% während einer Therapie mit Bevacizumab berichtet.

Blutungen
Es traten zwei unterschiedliche Arten von Blutungen während einer Bevacizumabtherapie auf. Die erste besteht in geringfügigen Blutungen, meistens Grad 1 Nasenbluten. Daneben wurden lebensbedrohliche Blutungen/Hämoptysen während einer Therapie mit Bevacizumab beschrieben, vor allem in Studien, in denen Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) untersucht wurde (21). Das Blutungsrisiko scheint besonders hoch bei Plattenepithelkarzinomen zu sein, die in der Nähe großer Blutgefässe liegen, deutliche Tumornekrosen aufweisen und Tumorhöhlen ausbilden. Daher sollten Patienten mit Hämoptysen bei NSCLC nicht mit Bevacizumab behandelt werden.

Wundheilungsstörungen
Beim Erwachsenen spielt Angiogenese v.a. bei der Wundheilung eine wichtige physiologische Rolle. Daher wurde in den klinischen Studien zu Bevacizumab besonderes Augenmerk auf die Frage gelegt, ob unter dieser antiangiogenetischen Therapie häufiger Wundheilungsstörungen auftreten. Es zeigte sich, dass größere Operationen bei Patienten unter laufender Bevacizumabtherapie mit einer höheren Rate an Wundheilungsstörungen vergesellschaftet sind (10/75 Patienten = 13%), als Operationen, die 28-60 Tage vor Beginn einer Bevacizumabtherapie durchgeführt wurden (3/230 Patienten = 1,3%) (40). Daher sollte eine Therapie mit Bevacizumab in Anbetracht seiner langen Halbwertszeit frühestens 28 Tage nach einer größeren Operation begonnen werden. Die Implantation von Venenverweilkathetern kann möglicherweise auch in kürzerem Abstand zum Beginn einer Bevacizumabtherapie erfolgen wie Daten der FIRST BEAT Studie nahe legen (Berry et al., ASCO GI 2006, A245).

Neben dem Expressionsmuster von VEGF im Tumor ist wahrscheinlich auch die Bestimmung von biologisch verfügbarem/aktiven VEGF, nicht die Gesamtexpression, für die Beurteilung von VEGF-inhibierenden Therapiestrategien entscheidend.

Herzinsuffizienz
Ein schwere Herzinsuffizienz (NCI-CTC Grad 2-4) wurde bei 2% (22/1000) der Patienten unter einer Bevacizumabtherapie beschrieben. Bei gleichzeitiger Gabe von Anthrazyklinen entwickelten 14% (6/44) der Patienten und bei vorausgegangener Therapie mit Anthrazyklinen oder Bestrahlung der linken Thoraxhälfte 4% der Patienten eine schwere Herzinsuffizienz (39).

Hypertonus
Bluthochdruck in verschiedenen Graden tritt gehäuft unter einer Therapie mit Bevacizumab auf, möglicherweise auf Grund einer Hemmung der NO-Freisetzung durch die VEGF-Blockade. In den Studien zum KRK lag die Rate an leichtem Hypertonus (>150/100 mmHg) bei 43%, 60% und 67% jeweils in der Gruppe IFL+ Placebo, IFL+B und 5-FU/LV+B. Die entsprechenden Raten für schweren Hypertonus (>200/110 mmHg) liegen bei 2%, 7% und 10%. Der Bevacizumab-induzierte Hypertonus ist in der Regel gut behandelbar. Sollte unter einer Therapie mit Bevacizumab eine hypertensive Krise auftreten, muss Bevacizumab abgesetzt werden.

Proteinurie
Unter einer Therapie mit Bevacizumab wird eine erhöhte Proteinurierate beobachtet. In den Studien zum mKRK lag die Grad 3 Proteinurierate (>3,5 g Protein/24h) bei 0% in der IFL + Placebo-Gruppe, 2% (3/158) in der IFL+B Gruppe und bei 4% (2/50) in der 5-FU/LV+B Gruppe. Ein nephrotisches Syndrom wurde bislang bei 5/1032 Patienten (0,5%) die mit Bevacizumab behandelt wurden, festgestellt. In den meisten Studien wurde die Bevacizumabtherapie bei einer Proteinurie >2g/24h unterbrochen, bis die Proteinausscheidung auf <2g/24h abgefallen war. Bei Auftreten eines nephrotischen Syndroms muss die Therapie mit Bevacizumab beendet werden.

Thrombembolische Ereignisse
Thrombembolische Ereignisse aller Schweregrade traten in den Studien etwas häufiger in der Bevacizumabgruppe auf, insgesamt bei etwa 5% der mit dem Antikörper behandelten Patienten (32). In der Studie von Hurwitz et al. traten Grad 3/4 tiefe Venenthrombosen bei 5% der Patienten unter IFL + Placebo, bei 9% unter IFL+B auf (32). Bei Patienten ≥ 65 Jahren mit mKRK wurden unter einer Therapie mit 5-FU/LV + Placebo vs. 5-FU/LV+B in der Bevacizumabgruppe häufiger arterielle Embolien beobachtet (4,8% unter 5-FU/LV + Placebo, 10% unter 5-FU/LV+B). Venenthrombosen und Lungenembolien waren in dieser Studie in beiden Gruppen etwa gleich häufig (33).

Aktuell wurde die Rekrutierung einer Phase-III-Studie, in der das FOLFOX-Protokoll +/- Bevacizumab und XELOX + Bevacizumab in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms untersucht werden, vorläufig gestoppt. Grund dafür war eine höhere Mortalitätsrate im XELOX + Bevacizumab-Arm (1% oder 7 Fälle, davon 2 kardiale Ereignisse) im Vergleich zum FOLFOX-Arm (0,6% = 4 Fälle) und FOLFOX + Bevacizumab-Arm (0,4% = 3 Fälle). Diese Studie hat in 14 Monaten fast 2/3 der geplanten 3450 Patienten rekrutiert, so dass jetzt die 60-Tages-Mortalität einer genauen Analyse unterzogen wird. (http://www.roche.com/de/med-cor-2006-02-13).Gastrointestinale Perforationen wurden in dieser Studie bei etwa 1% der behandelten Patienten beobachtet, weniger als bei den Studien zur Therapie des mKRK. Dies unterstreicht, dass trotz der viel versprechenden Rationale, Bevacizumab in der adjuvanten Therapie einzusetzen, die Ergebnisse der aktuell laufenden klinischen Studien abgewartet werden sollten, bevor Bevacizumab in der adjuvanten Therapie eingesetzt wird.

Vorhersage des Tumoransprechens auf Bevacizumab
Die Inhibition der Angiogenese durch Bevacizumab stellt eine viel versprechende Verbesserung unserer konventionellen Chemotherapie des mKRK, des Mamma- und Bronchialkarzinoms, sowie sicherlich noch etlicher weiterer Tumorentitäten dar. Allerdings profitieren nicht alle Patienten von dieser Therapie. Um diesen Patienten unnötige Nebenwirkungen und dem Gesundheitswesen unnötige Kosten zu ersparen, wird es zunehmend wichtig, prädiktive und prognostische Marker für diese Therapie zu finden, die eine Vorhersage über die Effektivität einer Bevacizumabtherapie bei einem bestimmten Patienten ermöglichen. Die Bestimmung des Expressionsniveaus von VEGF oder der mRNA-Expression des antiangiogenetisch wirkenden Thrombospondin 2 bzw. der Dichte der kleinen Gefäße in mKRKs erwiesen sich nicht als nützliche prädiktive oder prognostische Parameter für den Erfolg einer Therapie mit Bevacizumab (8). Das Vorhandensein des Targets ermöglicht also in diesem Fall keine Vorhersage über das Ansprechen auf die Therapie. Möglicherweise kann durch die Ermittlung von Signaturen aus mehreren Faktoren oder des Verhältnisses zwischen z.B. angioinhibitorischem Thrombospondin und angiogenetischem VEGF ein besserer Parameter etabliert werden. Auch eine Differenzierung der Expression von angiogenetischen Faktoren im Tumorgewebe (z.B. an der Invasionsfront von Metastasen) könnte prognostischen Aussagewert besitzen (41,42). Dieser Parameter berücksichtigt, dass die Expression von angiogenetischen Faktoren im Tumorgewebe heterogen ist, z.B. in Metastasen höher als im Primärtumor. Neben dem Expressionsmuster von VEGF im Tumor ist wahrscheinlich auch die Bestimmung von biologisch verfügbarem/ aktiven VEGF, nicht die Gesamtexpression, für die Beurteilung von VEGF-inhibierenden Therapiestrategien entscheidend (43). Unklar ist bislang, welche Rolle VEGF-Mutanten, die in soliden Tumoren gefunden werden, spielen können (44).

Möglicherweise lässt sich durch FDG-PET-Untersuchungen das Ansprechen von Lebermetastasen eines mKRK auf eine Bevacizumabtherapie besser vorhersagen als durch die konventionelle Computertomographie (45). Auch Flussmessungen im Tumor mit dynamischer Kernspintomographie oder Ultraschall werden für die Beurteilung von Tumoransprechen unter einer Bevacizumabtherapie evaluiert (46). Möglicherweise eignet sich auch die Bestimmung der Zahl zirkulierender peripherer Endothelzellen und/oder ihrer Vorläuferzellen aus dem Knochenmark als Surrogatmarker für den Erfolg einer antiangiogenetischen Therapie (17).
Ein weiterer interessanter Ansatz wurde von Hedy Kindler auf dem ASCO 2005 präsentiert. In dieser Studie wurde retrospektiv analysiert, inwieweit das frühe Auftreten eines Hypertonus (≥ Grad 2 während der ersten 56 Behandlungstage) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom unter einer Therapie mit Gemcitabine und Bevacizumab mit dem Gesamtüberleben der Patienten korreliert. Es zeigte sich, dass das frühe Auftreten von Hypertonus mit einem besseren Überleben der Patienten korrelierte (13,7 Monate vs. 8,7 Monate; Friberg et al., Proc. ASCO 2005, A3020). Prospektive Studien müssen zeigen, wie valide dieser Surrogatparameter zur Vorhersage des Überlebens unter einer Bevacizumab-haltigen Therapie bei soliden Tumoren ist.

Fazit und Ausblick
Antiangiogenetische Therapie ist kein Allheilmittel für Tumorerkrankungen. Heterogenität von Endothel- und Tumorzellen, Überlebensfaktoren in der Tumor-Mikroumgebung, die Definition der besten Dosis und des besten Therapiealgorithmus sowie Angiogenese-unabhängiges Tumorwachstum beeinflussen den Erfolg einer VEGF blockierenden Therapie mit Bevacizumab. Allerdings spricht vieles dafür, dass sich die Angiogeneseinhibition mit Bevacizumab als fester Bestandteil des Therapiekonzepts für viele solide Tumoren etabliert. Dies gilt auch für multimodale Therapiekonzepte. So könnte Bevacizumab die durch Strahlentherapie induzierte VEGF-Expression, die zur Strahlenresistenz der Tumoren beiträgt, blockieren (47). Bevacizumab ist nicht nur im palliativen Setting ein interessantes Therapiekonzept, sondern auch für die adjuvante Therapie solider Tumoren. In dieser Situation mit geringer Tumorlast entfalten früh eingesetzte antiangiogenetische Konzepte möglicherweise ein noch größeres therapeutisches Potenzial. Hier müssen allerdings noch die Ergebnisse der Phase-III-Studien abgewartet werden.
Antiangiogenetische Konzepte wie Bevacizumab könnten auch in der supportiven Therapie von Tumor-assoziierten Symptomen wie Aszites eine interessante Rolle spielen. Zumindest in präklinischen Modellen kann die tumorbedingte Aszitesbildung, die ja wesentlich durch eine Steigerung der Gefäßpermeabilität bedingt ist, durch VEGF-Blockade gehemmt werden (48).
Neue Konzepte beim mKRK mit isolierten Leber- oder Lungenmetastasen zielen darauf, auch bei primär nicht operablen Patienten durch Vorbehandlung mit Chemotherapie eine Operabilität zu erzielen. Wenn durch die Operation Tumorfreiheit erreicht werden kann, verbessert dies die Prognose der Patienten deutlich. Prinzipiell eignen sich Therapiekonzepte wie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie für eine derartige Strategie, da Bevacizumab das Ansprechen von mKRK auf die Chemotherapie verbessert (32). Allerdings muss ein ausreichender Abstand zwischen Ende der Bevacizumabtherapie und Operation eingehalten werden, um mögliche intraoperative Komplikationen und Wundheilungsstörungen zu vermeiden. Bevacizumab hat eine durchschnittliche Halbwertszeit von 20 Tagen, sie kann aber zwischen 10 und 50 Tagen variieren (20). Wartet man 2 Halbwertszeiten, (d.h. etwa 6 Wochen), findet sich immer noch genügend Bevacizumab in der Zirkulation, um das freie VEGF im Blut komplett zu
blockieren (20). Ob zudem eine vorangegangene Bevacizumab/Chemotherapie-Kombinationstherapie die Leberregeneration nach partieller Hepatektomie über die durch die Chemotherapie verursachte Steatosis hinaus beeinflusst, lässt sich aktuell nicht beurteilen. Für eine derartige Therapie wird eine genaue Abstimmung der medikamentösen und operativen Therapie wichtig. Aktuell wird eine präoperative Bevacizumabpause von 8 Wochen vor Leberteilresektion empfohlen (49). Ob und in welchem Umfang die Chemotherapie in dieser Phase weitergeführt werden kann/soll ist u.a. vom Ausmaß der Leberresektion abhängig.
Die sehr interessanten Daten zur Therapie des mKRK mit einer Kombination aus Bevacizumab und Cetuximab, einem Antikörper gegen den EGFR, legen nahe, dass Signaltransduktions-basierende Multitargeting-Konzepte, die die komplexe Signalregulation im Tumor erfassen und gleichzeitig Angiogenese blockieren, auch ohne Chemotherapie bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil sehr effektive Therapiestrategien darstellen können. Bei einer ständig wachsenden Zahl von Substanzen, die mit intrazellulären Signalkaskaden interferieren, ist die größte Herausforderung für die Zukunft, Marker zu etablieren, die die individuell effektivste Kombination dieser Substanzen vorhersagen lassen.

Quelle: Literatur


1. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 285, 1182-6 (1971).
2. Senger, D.R. et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 219, 983-5 (1983).
3. Leung, D.W., Cachianes, G., Kuang, W.J., Goeddel, D.V. & Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 246, 1306-9 (1989).
4. Carmeliet, P. & Jain, R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 407, 249-57 (2000).
5. Dvorak, H.F. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy. J Clin Oncol 20, 4368-80 (2002).
6. Ferrara, N., Hillan, K.J., Gerber, H.P. & Novotny, W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 3, 391-400 (2004).
7. Rafii, S., Lyden, D., Benezra, R., Hattori, K. & Heissig, B. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy? Nat Rev Cancer 2, 826-35 (2002).
8. Jubb, A.M. et al. Impact of vascular endothelial growth factor-A expression, thrombospondin-2 expression, and microvessel density on the treatment effect of bevacizumab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 24, 217-27 (2006).
9. Cascinu, S. et al. Expression of vascular endothelial growth factor can predict event-free survival in stage II colon cancer. Clin Cancer Res 6, 2803-7 (2000).
10. Takahashi, Y. et al. Vessel counts and expression of vascular endothelial growth factor as prognostic factors in node-negative colon cancer. Arch Surg 132, 541-6 (1997).
11. Manley, P.W., Martiny-Baron, G., Schlaeppi, J.M. & Wood, J.M. Therapies directed at vascular endothelial growth factor. Expert Opin Investig Drugs 11, 1715-36 (2002).
12. Kim, K.J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 362, 841-4 (1993).
13. Gerber, H.P. & Ferrara, N. Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies. Cancer Res 65, 671-80 (2005).
14. Yang, A.D. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 activation mediates epithelial to mesenchymal transition in human pancreatic carcinoma cells. Cancer Res 66, 46-51 (2006).
15. Jain, R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy. Nat Med 7, 987-9 (2001).
16. Guttmann-Raviv, N. et al. The neuropilins and their role in tumorigenesis and tumor progression. Cancer Lett 231, 1-11 (2006).
17. Willett, C.G. et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 10, 145-7 (2004).
18. Wedam, S.B. et al. Antiangiogenic and antitumor effects of bevacizumab in patients with inflammatory and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 24, 769-77 (2006).
19. Lin, Y.S. et al. Preclinical pharmacokinetics, interspecies scaling, and tissue distribution of a humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor. J Pharmacol Exp Ther 288, 371-8 (1999).
20. Gordon, M.S. et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 19, 843-50 (2001).
21. Johnson, D.H. et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22, 2184-91 (2004).
22. Yang, J.C. et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 349, 427-34 (2003).
23. Kabbinavar, F. et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 21, 60-5 (2003).
24. Willett, C.G. et al. Surrogate markers for antiangiogenic therapy and dose-limiting toxicities for bevacizumab with radiation and chemotherapy: continued experience of a phase I trial in rectal cancer patients. J Clin Oncol 23, 8136-9 (2005).
25. Krieg, M. et al. Up-regulation of hypoxia-inducible factors HIF-1alpha and HIF-2alpha under normoxic conditions in renal carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor suppressor gene loss of function. Oncogene 19, 5435-43 (2000).
26. Jain, R.K. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science 307, 58-62 (2005).
27. Wildiers, H. et al. Effect of antivascular endothelial growth factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11. Br J Cancer 88, 1979-86 (2003).
28. Tong, R.T. et al. Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors. Cancer Res 64, 3731-6 (2004).
29. Winkler, F. et al. Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: role of oxygenation, angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases. Cancer Cell 6, 553-63 (2004).
30. Pidgeon, G.P., Barr, M.P., Harmey, J.H., Foley, D.A. & Bouchier-Hayes, D.J. Vascular endothelial growth factor (VEGF) upregulates BCL-2 and inhibits apoptosis in human and murine mammary adenocarcinoma cells. Br J Cancer 85, 273-8 (2001).
31. Klement, G. et al. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest 105, R15-24 (2000).
32. Hurwitz, H. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350, 2335-42 (2004).
33. Kabbinavar, F.F. et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 23, 3697-705 (2005).
34. Kabbinavar, F.F. et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 23, 3706-12 (2005).
35. Tournigand, C. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22, 229-37 (2004).
36. Cunningham, D. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351, 337-45 (2004).
37. Patel, P.H., Chaganti, R.S. & Motzer, R.J. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer (2006).
38. Kindler, H.L. et al. Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 23, 8033-40 (2005).
39. Miller, K.D. et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23, 792-9 (2005).
40. Scappaticci, F.A. et al. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab. J Surg Oncol 91, 173-80 (2005).
41. Tokunaga, T. et al. Thrombospondin 2 expression is correlated with inhibition of angiogenesis and metastasis of colon cancer. Br J Cancer 79, 354-9 (1999).
42. Kaio, E. et al. Clinical significance of angiogenic factor expression at the deepest invasive site of advanced colorectal carcinoma. Oncology 64, 61-73 (2003).
43. Davidoff, A.M. et al. Careful decoy receptor titering is required to inhibit tumor angiogenesis while avoiding adversely altering VEGF bioavailability. Mol Ther 11, 300-10 (2005).
44. Uthoff, S.M. et al. VEGF isoforms and mutations in human colorectal cancer. Int J Cancer 101, 32-6 (2002).
45. Mano, M. The burden of scientific progress: Growing inequalities in the delivery of cancer care. Acta Oncol 45, 84-6 (2006).
46. Jain, R.K. Delivery of molecular medicine to solid tumors: lessons from in vivo imaging of gene expression and function. J Control Release 74, 7-25 (2001).
47. Gorski, D.H. et al. Blockage of the vascular endothelial growth factor stress response increases the antitumor effects of ionizing radiation. Cancer Res 59, 3374-8 (1999).
48. Mesiano, S., Ferrara, N. & Jaffe, R.B. Role of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer: inhibition of ascites formation by immunoneutralization. Am J Pathol 153, 1249-56 (1998).
49. Ellis, L.M., Curley, S.A. & Grothey, A. Surgical resection after downsizing of colorectal liver metastasis in the era of bevacizumab. J Clin Oncol 23, 4853-5 (2005).


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