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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
28. Juni 2013

Studienplattform 2013 zur Optimierung der Therapie des Mammakarzinoms

Der Weg zur weiteren Verbesserung des Outcomes beim Mammakarzinom führt über moderne Studienkonzepte, die individualisiert auf verschiedene histologische Subtypen und patientenindividuelle Faktoren eingehen. Viele der aktuell laufenden großen Studien sind in Deutschland konzipiert worden oder finden mit Beteiligung deutscher Studienzentren statt.

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Neoadjuvante Studienkonzepte

GeparSepto

Mehrere große deutsche neoadjuvante Studien (AGO-1, TECHNO, PREPARE, GeparTrio, GeparQuattro und GeparQuinto) haben gezeigt, dass neoadjuvante Therapieregime dann am effektivsten sind, wenn sie sowohl ein Anthrazyklin als auch ein Taxan enthalten (1-5). Inzwischen wurde bereits die 10.000ste Patientin in neoadjuvante Studien der AGO-B und der German Breast Group (GBG) aufgenommen, wie Prof. Gunther von Minckwitz, Geschäftsführer der GBG, erläuterte. Als Standard in der neoadjuvanten Behandlung von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom gilt derzeit entweder eine Sequenz von 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) gefolgt von 4 Zyklen eines Taxans oder die Gabe von 6 Zyklen TAC (Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamid).
 

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Design der GeparSepto-Studie
Abb. 1: Design der GeparSepto-Studie.
 

In der laufenden GeparSepto-Studie (Abb. 1), in die bereits 673 (Stand: 4. Juni 2013) Patientinnen aufgenommen wurden, wird die Sequenz in der umgekehrten Reihenfolge eingesetzt, um zu prüfen, ob sich damit noch höhere Komplettremissionsraten erzielen lassen. Insgesamt sollen 1.200 Patientinnen behandelt werden, die präoperativ eine Standardchemotherapie aus 12 Zyklen Paclitaxel gefolgt von 4 Zyklen EC erhalten. HER2-positive Patientinnen bekommen zusätzlich eine Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab. In einem Arm wird das konventionelle, lösungsmittelhaltige Paclitaxel durch das an Albumin gebundene, wasserlösliche nab-Paclitaxel ersetzt. Hiervon erhofft man sich eine bessere Wirksamkeit bei akzeptablen Nebenwirkungen, wodurch die neoadjuvante Chemotherapiekomponente noch weiter optimiert werden soll. Angestrebt wird eine Verbesserung der pCR(=ypT0 ypN0)-Rate (primärer Endpunkt) um absolut 8% - von 33% im Kontrollarm mit Lösungsmittel-basiertem Paclitaxel auf 41% mit der Albumin-gebundenen Formulierung.

Adjuvante Studienkonzepte

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Design der GAIN-II-Studie
Abb. 2: Design der GAIN-II-Studie.
 

GAIN II

In einer Phase-III-Studie der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) konnte nachgewiesen werden, dass die dosisdichte Chemotherapie mit dem ETC-Regime (s.u.) dem konventionellen Schema (EC-T q3w) überlegen ist (6). Verglichen wurde in dieser Studie eine dosisdichte, dosiseskalierte sequenzielle adjuvante Chemotherapie mit Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid (ETC) mit konventioneller 3-wöchentlicher Chemotherapie bei Mammakarzinom-Patientinnen mit hohem Risiko (mehr als 4 befallene Lymphknoten). Daher gilt die dosisdichte Chemotherapie als Standard in der adjuvanten Behandlung von Hochrisikopatientinnen. Die 5-Jahres-Rate für das krankheitsfreie Überleben ist mit 70% die höchste, die je erreicht wurde, betonte der Studienleiter Prof. Volker Möbus, Frankfurt. Da ein höherer Anteil von Patientinnen die dosisdichte Therapie in geplanter Dosierung und vorgesehenen Behandlungsintervallen erhalten soll, wurde in der 2012 gestarteten GAIN-II-Studie (Abb. 2) anstelle des konventionellen lösungsmittelhaltigen Paclitaxels das lösungsmittelfreie nab-Paclitaxel (nP) eingesetzt. Die Patientinnen erhalten entweder das dosisdichte EnPC-Regime aus Epirubicin, nab-Paclitaxel und Cyclophosphamid oder ein toxizitätsadaptiertes dosisdichtes Regime mit EC gefolgt von Docetaxel (dtEC-dtD). Primärer Endpunkt ist das fernmetastasenfreie Überleben; geprüft wird primär auf Nicht-Unterlegenheit des EnPC-Regimes. Wie Prof. Möbus ausführte, beinhaltete die GAIN-II-Studie eine Run-in-Phase, um die optimale Dosis von nab-Paclitaxel zu evaluieren. Die Dosis konnte wie beabsichtigt auf 330 mg/m2 nab-Paclitaxel erhöht und schließlich festgelegt werden.

ADAPT

Im Rahmen der planB-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG) wurden unter den Kandidatinnen für eine adjuvante Chemotherapie 20% der Patientinnen mit hormonsensitiven Tumoren identifiziert, die aufgrund einer Niedrig-Risiko-Konstellation im Oncotype-DX-Test von der Durchführung der Chemotherapie freigestellt werden konnten. Die Nachfolgestudie ADAPT (Adjuvant Dynamic marker Adjusted Personalized Therapy) (Abb. 3) ist weltweit die erste Studie, die neben einer modernen Prognose-Einschätzung auch die individuell am Tumor überprüfte Wirksamkeit der Behandlung mit in die Entscheidungsfindung für die weitere Behandlung einbezieht - und zwar für alle Patientinnen mit frühem invasiven Mammakarzinom, erläuterte Prof. Ulrike Nitz, Mönchengladbach.

Zunächst, so Prof. Nitz, erfolgt eine Prognoseabschätzung anhand der klassischen Leitlinien-definierten Faktoren. Zusätzlich werden mehrere molekulare Faktoren bestimmt und bei hormonsensitivem Mammakarzinom der Oncotype-DX-Test am Gewebe der zur Diagnose führenden Tumorprobe durchgeführt. Nach einer dreiwöchigen, quasi gleichsam diagnostischen Therapie wird die Bestimmung der molekularen Faktoren in einer zweiten Biopsie oder im OP-Präparat wiederholt.
 

Design der ADAPT-Studie
Abb. 3: Design der ADAPT-Studie. CT=Chemotherapie, pCR=pathologische Komplettremission, TN=triple-negativ, RS=Recurrence Score.
 

Bei Hormonrezeptor-positiver (HR+), HER2-negativer Erkrankung erhalten Patientinnen mit Recurrence-Score-Werten > 25 eine Chemotherapie und jene mit einem Recurrence-Score-Ergebnis ≤ 11 eine endokrine Therapie. Bei Patientinnen mit Recurrence-Score-Werten zwischen 12 und 25 hängt die Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie davon ab, ob ein Abfall des Proliferationsmarkers Ki-67 nach dreiwöchiger Antihormontherapie nachgewiesen werden kann. Da ein früher Abfall des Markers unter endokriner Therapie nach den vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnissen für eine höhere 5-Jahres-Überlebensrate spricht, erhalten diese Patientinnen ausschließlich eine endokrine Therapie und keine zusätzliche Chemotherapie. Patientinnen ohne frühen Abfall erhalten zusätzlich randomisiert ein dosisintensiviertes Regime mit nab-Paclitaxel oder konventionellem Paclitaxel, jeweils gefolgt von EC. Mit diesem individualisierten Vorgehen kann einerseits bestimmten Patientinnen die Chemotherapie erspart werden und andererseits ist beabsichtigt, dass Hochrisiko-Patientinnen nicht untertherapiert werden.

Weiterhin berücksichtigt das ADAPT-Konzept eine Kohorte von Frauen mit HER2-positivem Tumor. Durch Kombination von Pertuzumab und T-DM1 soll auch die Anti-HER2-Therapie weiter optimiert werden. In der dritten Gruppe von Frauen mit triple-negativem Mammakarzinom soll untersucht werden, ob die Kombination nab-Paclitaxel/Carboplatin oder nab-Paclitaxel/Gemcitabin die bessere Alternative für die neoadjuvante Chemotherapie darstellt.


Literaturhinweise:
(1) Untch M, Fasching AP, Konecny G, et al. Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy + trastuzumab treatment predicts survival and detects a patient subgroup at high need for improvement of anti-HER2 therapy. Three year median follow up data of the TECHNO trial. J Clin Oncol 2011; 29(25):3351-7.
(2) Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant Treatment with Trastuzumab in HER2-positive Breast Cancer: Results from the GeparQuattro Study. J Clin Oncol 2010; 28(12):2024-31.
(3) von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, et al. German Breast Group; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie –Breast Study Groups: Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer. N Engl J Med 2012; 366(4):299-309.
(4) Huober J, Hanusch C, Fasching P, et al. For the GBG and AGO-B study groups: Neoadjuvant Chemotherapy of Paclitaxel with or Without Rad001. Results of the NON-Responder Part of The GEPARQUINTO study (GBG 44). Cancer Res 2011; 71(24 Suppl.):105s.
(5) Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al. For the German Breast Group (GBG); the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie-Breast (AGO-B) Study Group: Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(2):135-144.
(6) Moebus V, Jackisch C, Lueck HJ, et al. Intense Dose-Dense Sequential Chemotherapy With Epirubicin, Paclitaxel, and Cyclophosphamide Compared With Conventionally Scheduled Chemotherapy in High-Risk Primary Breast Cancer: Mature Results Results of an AGO Phase III Study. J Clin Oncol. 28 (2010) 2874-2880.


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