24. März 2020 STOP-CARs und CAR-T-Zell-Therapie beim MM

Als Sicherheitsmechanismen, um toxische CAR-T-Zellen im Körper des Patienten im Notfall funktionsunfähig zu machen, werden z.B. Medikamente, Antikörper oder sog. STOP-CARs entwickelt, bei denen es sich um ein chemisch trennbares Heterodimer (chemically disruptable heterodimer, CDH) handelt (1). Die T-Zellen exprimieren neben einer sog. recognition chain, welche die extrazelluläre Antigenbindestelle und intrazellulär neben der ko-stimulatorischen Domäne CD28 ein Protein (A) enthält, eine sog. signaling chain, die neben der T-Zell-Aktivierungsdomäne CD3ζ ein Protein (B) mit einer hohen Bindungsaffinität zu dem Protein der recognition chain besitzt. Nur wenn Protein B an Protein A bindet, kann die T-Zelle durch Kontakt zum Tumorantigen aktiviert werden. Will man z.B. wegen aufgetretener Nebenwirkungen die CAR-T-Zellen vorübergehend ausschalten, kann man ein small molecule drug verabreichen, das eine höhere Affinität zu Protein B hat und somit die Bindung an Protein A verhindert, erklärte Irving.


CAR-T-Zell-Therapie beim MM

Als mögliche Targets für eine CAR-T-Zell-Therapie kommen beim MM folgende Oberflächen-Antigene auf klonalen Plasmazellen in Frage: kappa light chain, CD138, CD38, SLAMF-7 und BCMA (B-cell maturation antigen). Die größte klinische Erfahrung gibt es laut Cavo bisher mit Anti-BCMA-CAR-T-Zellen. BCMA wird von Myelomzellen stärker exprimiert als von normalen Plasmazellen und fördert das Myelomzellwachstum. Außerdem nimmt die BCMA-Expression zu, wenn sich die Erkrankung von einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) zu einem fortgeschrittenen Myelom weiterentwickelt. In Studien erzielten Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Therapien bei stark vorbehandelten Patienten mit refraktärem/rezidiviertem MM hohe Raten an kompletten Remissionen (40-70%) und MRD-Negativität. Das progressionsfreie Überleben (PFS) dieser Patienten war verlängert, jedoch ohne Plateau in der PFS-Kurve, auch bei MRD-negativen Patienten. Typische Nebenwirkungen einer CAR-T-Zell-Therapie sind das cytokine release syndrome (CRS) und das immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). Das CRS wird durch aktivierte T-Zellen ausgelöst, die eine große Menge inflammatorischer Zytokine, v.a. Interleukin-6 (IL-6), ausschütten. Es tritt meist in den ersten paar Tagen nach der Infusion der CAR-T-Zellen auf und kann mit dem Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab behandelt werden. ICANS kann mit Kortikosteroiden behandelt werden.


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