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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. Oktober 2006 Standards und Fortschritte in der Therapie des Magenkarzinoms

Gerade beim Magenkarzinom haben sich in letzter Zeit entscheidende Änderungen in den Therapiestrategien ergeben. Diese waren das Thema der letzten Fortbildung aus der Veranstaltungsreihe des Interdisziplinären Tumor-Therapie-Zentrums am Klinikum rechts der Isar.

Die Chirurgie des Magenkarzinoms konnte in den letzten Jahrzehnten beachtliche Erfolge verbuchen und Karzinome im Frühstadium sind heute durch die alleinige Resektion potentiell heilbar. Die Gastrektomie kann heute als eine Routine-operation bezeichnet werden kann, so Prof. J. Rüdiger Siewert, München. Denn an spezialisierten Zentren liegt die Letalitätsrate nur noch bei 2%. Auch sind früher gefürchtete Komplikationen wie etwa die Anastomoseninsuffizienz selten geworden, obwohl heute häufiger eine totale Gastrektomie durchgeführt wird als früher. Subtotale Gastrektomien sind nur noch in etwa 20% der Fälle von Relevanz. Ein Grund für die Änderung der chirurgischen Vorgehensweise ist die häufiger werdende Lokalisation der Karzinome im oberen Magendrittel, wie Siewert erläuterte. Nicht zu den Regeleingriffen zählt die erweiterte totale Gastrektomie. Sie ist mit einer höheren Mortalitätsrate verbunden, weshalb Splenektomie und Pankreaslinksresektion möglichst vermieden werden sollten.

Neoadjuvante Chemotherapie aus Sicht des Chirurgen
Patienten, die mit einer Chemotherapie vorbehandelt wurden und auf die neoadjuvante Chemotherapie nachweislich gut angesprochen haben, sind nach Erfahrung von Siewert gut resezierbar. Bei Respondern bestehe eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine R0-Resektion. Ihre mediane Überlebenszeit liegt bei 77,9 Monaten. Patienten, die auf eine neoadjuvante Chemotherapie jedoch nicht ansprechen, haben nur mit einer medianen Überlebenszeit von 20,5 Monaten zu rechnen und weisen eine hohe Lokalrezidivrate auf. Dennoch profitieren auch Non-Responder von einer Gastrektomie, betonte Siewert. Die Operation bessert ihre Lebensqualität und ist auch bei ihnen mit keiner höheren Mortalität verbunden.

Stellenwert der Lymphadenektomie
Bezüglich des Stellenwerts der Lymphadenektomie zeichnet sich ein Konsens ab. Zwar konnten 3 große prospektive Studien keinen Vorteil für die Lymphadenektomie herausstellen, allerdings zeigten Subgruppenanalyen einen deutlichen Überlebensvorteil für Patienten mit beginnender Lymphknotenmetastasierung. Zu dieser Subgruppe gehören 20-25% aller Patienten, die in der Regel präoperativ nicht identifiziert werden können. In der Gruppe der Patienten mit 6-12 befallenen Lymphknoten, die erweitert lymphadenektomiert wurden (D2-Resektion), lebten nach 10 Jahren noch über 20%, jedoch kein Patient aus der Gruppe, deren Lymphknoten nicht entfernt wurden. Der nächste Schritt ist die Individualisierung der Indikationsstellung zur Lymphadenektomie. In der Evaluation befindliche Verfahren sind zum Beispiel die Identifikation der befallenen Lymphknoten mittels PET-Sonde oder Sentinel-Lymphknoten-Mapping. Solange es jedoch nicht möglich ist die Patienten mit beginnender Lymphknotenmetastasierung zweifelsfrei zu identifizieren, muss nach Ansicht von Siewert bei allen Patienten eine ausgedehnte Lymphadenektomie durchgeführt werden, um dieser Subgruppe eine Heilungschance zu geben. Da die Lymphadenektomie zu einer Degenerierung der Gallenblase führt und fast alle Patienten in der Folge Gallensteine entwickeln, stellt sich derzeit die Frage, diese Patienten auch primär zu cholezystekomieren.
Siewerts Resümee: „Insgesamt ist die Chirurgie des Magenkarzinoms in den Stadien I und II sehr erfolgreich. Magenkarzinome ab dem Stadium III sind jedoch ein Fall für die multimodale Therapie. “

Neoadjuvante Therapie: Folgerungen aus der MAGIC-Studie
Etwa die Hälfte der Patienten mit einem Magenkarzinom zählen zu den Chemotherapierespondern. Der potenziellen Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie steht allerdings eine schlechte Verträglichkeit gegenüber, so dass schon längere Zeit neoadjuvante Therapiekonzepte diskutiert wurden. In Frage kommen dafür Patienten mit lokal fortgeschrittenen und allen Erwartungen nach nicht R0 resektablen Tumoren sowie fraglich R0-resektablen Tumoren, sagte Dr. Florian Lordick, München. Nach den Ergebnissen der jüngst veröffentlichten MAGIC-Studie führte die neoadjuvante Chemotherapie bei diesen Patienten zu einem Down-Sizing des Tumors und einer Steigerung der R0-Resektabilität. Verglichen wurde in der MAGIC-Studie die alleinige Resektion mit 3 Zyklen präopertiver Chemotherapie (ECF-Schema: Epirubicin/Cisplatin/5-FU), gefolgt von Resektion, gefolgt von postoperativ 3 x ECF.
Die präoperative Chemotherapie erwies sich als gut durchführbar, sie wurde von 88% der Patienten protokollkonform beendet. Schwierigkeiten bereitete hingegen die postoperative Therapie, die nur 43% der Patienten beendeten.
Nach Induktionschemotherapie fand man häufiger kleinere Tumoren (3,1 vs. 5 cm), dadurch konnten mehr potenziell kurative Resektionen durchgeführt werden (79 vs. 70%). Dies übertrug sich auf die Überlebensdaten (35 vs. 23% nach 72 Monaten).
Lordick: „Damit ist geklärt, dass die neoadjuvante Chemotherapie machbar ist, ein Downsizing bewirkt und die Heilungschancen verbessert.“
Dem stehen allerdings noch eine Reihe offener Fragen gegenüber. Nicht geklärt ist, ob auch schon frühere Stadien von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren würden. Des weiteren stellt sich die Frage, ob nicht alle Adenokarzinome im oberen GI einen Vorteil von der präoperativen Therapie haben. Dafür spricht, dass auch Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus in der MRC-Studie (Medical Research Council-Trial) von einer neoadjuvanten Chemotherapie in gleichem Umfang profitiert hatten wie Patienten mit Adenokarzinom des Magens in der MAGIC-Studie.
Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie ist hingegen mit einem großen Fragezeichen versehen, da sie bisher keine überzeugenden Effekte gezeigt hat. Auch die adjuvante Radiochemotherapie, die in den USA Standard ist, bedarf laut Lordick einer weiteren Überprüfung in Studien. Zwar hatte sie in einer US-Amerikanischen Studie (SWOG/Intergroup-Studie 0116) einen Überlebensvorteile gebracht, allerdings waren in dieser Studie die Patienten nicht adäquat lymphadenektomiert worden. So würde es nicht überraschen, dass sie von einem weiteren lokal wirksamen Therapieverfahren profitiert haben. Fraglich ist, ob ein Überlebensvorteil auch für ein adäquat operiertes Patientenkollektiv besteht. Zudem ist eine Radiochemotherapie mit einer hohen Hämatotoxizität und schweren gastrointestinalen Nebenwirkungen behaftet.

Neue Chemotherapie-Kombinationen
Standard ist heute die Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidinen. Wie die kürzlich präsentierte REAL-2-Studie zeigen konnte, hat Oxaliplatin eine vergleichbare Wirksamkeit wie Cisplatin; ebenso kann 5-Fluorouracil durch das orale Capecitabin ohne Wirkungsverlust ersetzt werden. Docetaxel ist ebenfalls wirksam beim Magenkarzinom und verbessert in Kombination mit Cisplatin/5-FU das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zu Cisplatin/5-FU. Die hämatologische Toxizität wird durch Docetaxel jedoch erhöht. Fast alle Patienten entwickeln eine Neutropenie, 30% von ihnen erlitten in der Zulassungsstudie TAX 325 neutropenes Fieber. Eine in etwa vergleichbare Wirksamkeit wie Cisplatin/5FU besitzt die Kombination Irinotecan/5-FU. Diese Kombination hat laut Lordick einen Stellenwert bei Cisplatin-Kontraindikation und stellt eine Alternative für Patienten in der zweiten Behandlungslinie dar, die bereits mit Cisplatin behandelt wurden.

as

Quelle: Forum Interdisziplinäres Onkologie: Magenkarzinom – Eine therapeutische Herausforderung. Veranstaltungsreihe des Interdisziplinären Tumor-Therapie-Zentrums, Klinikum rechts der Isar, München, 17. Mai 2006.


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