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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
11. Dezember 2008

Standard und Trends in der Therapie mit Lenalidomid

In der Rezidivtherapie des multiplen Myeloms (MM) hat die immunmodulierende Substanz Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason heute einen festen Stellenwert. Die Zulassungsstudien MM-009 und MM-010 [1,2] zeigten, dass die Kombination Lenalidomid/Dexamethason einer Dexamethason-Monotherapie signifikant überlegen ist. Auch neue Subgruppenanalysen bestätigen, dass die Kombination wirksamer ist als die Monotherapie, unabhängig von der Anzahl der Vortherapien und einer Vortherapie mit Bortezomib oder Thalidomid. Inzwischen belegen darüber hinaus Phase-III-Studien die hohe Effektivität von Lenalidomid/Dexamethason bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM. Zukunftsweisend sind zudem Studien zur sequenziellen Therapie, bei der Lenalidomid künftig eine wichtige Rolle bei der Induktionstherapie sowie als Kombinationspartner bei der Konsolidierung nach Stammzelltransplantation und in der Erhaltungstherapie spielen könnte.
Die Effektivität von Lenalidomid beim multiplen Myelom beruht im Wesentlichen auf seiner antiproliferativen und antiapoptotischen Wirkung, zusätzlich aber auch auf immunmodulierenden Mechanismen und der Modifikation des Microenvironments, erläuterte PD Dr. Axel Glasmacher, München, während eines Satellitensymposiums der Firma Celgene auf der diesjährigen Jahrestagung der DÖSGHO in Wien.

Etabliert ist Lenalidomid in der Therapie des refraktären und rezidivierten multiplen Myeloms. In den Zulassungsstudien MM-009 und MM-010 erwies sich die Kombination Lenalidomid (25 mg/Tag, Tag 1-21 von 28 Tagen) mit Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM der Dexamethason-Monotherapie signifikant überlegen (TTP: 11,2 vs. 4,7 Monate; p<0,001; medianes Überleben: 35 vs. 31 Monate p<0,05).

Wie neue Subgruppenanalysen zeigen, ist die Kombination Lenalidomid/Dexamethason auch unabhängig von der Anzahl der Vortherapien, der Serum ß2-Mikroglobulinkonzentration sowie einer Vortherapie mit Thalidomid der Monotherapie mit Dexamethason überlegen – selbst wenn die Patienten unter Thalidomid progredient waren, betonte Prof. Antonio Palumbo von der Universität Turin. Somit ist Lenalidomid/Dexamethason auch nach Versagen des MPT-Schemas (Melphalan, Prednison, Thalidomid) eine effektive Therapieoption.

Lenalidomid ist auch bei Patienten mit leicht und mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion der Dexamethason-Monotherapie signifikant überlegen und zeigt vergleichbare Ergebnisse wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Reduktion der Lenalidomid-Dosis notwendig. Lenalidomid kann aber auch bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz eingesetzt werden, wenn die entsprechenden Dosisanpassungen berücksichtigt werden, sagte Palumbo.

Die Wirkung von Lenalidomid ist zudem weitgehend unabhängig von ungünstigen zytogenetischen Prognosefaktoren – so zeigten Patienten mit del(13) oder t(4;14) in der MM-016-Studie [3] vergleichbare Ansprechraten wie Patienten ohne diese Aberrationen.

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Abb. 1:Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Niereninsuffizienz


Erstlinientherapie

Eine Phase-III-Studie der SWOG [4] konnte nachweisen, dass Lenalidomid/Dexamethason auch in der Erstlinientherapie zu einer wesentlich höheren initialen Ansprechrate führt als Dexamethason allein (85% vs. 51%).

In der ECOG E4A03-Studie [5], in der Lenalidomid plus Dexamethason in der Standarddosierung (480 mg/Zyklus = RD) mit Lenalidomid plus niedrig dosiertem Dexamethason (160 mg/Zyklus = Rd) verglichen wurde, kam es unter der Kombination mit der Standarddosis Dexamethason zwar zu höheren Ansprechraten (82 vs. 70%), die 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten unter der niedrigen Dexamethason-Dosis war jedoch signifikant höher (94 vs. 82%, p=0,0001). Es profitierten alle Altersgruppen, insbesondere aber die älteren Patienten über 65 Jahre (82 vs. 67%). Da Rd das Überleben der Patienten aller Altersgruppen signifikant verbesserte, forderte Palumbo, dass niedrig dosiertes Dexamethason zukünftig standardmäßig in Kombination mit Lenalidomid eingesetzt werden sollte. Zurückzuführen ist der Überlebensvorteil auf die bessere Verträglichkeit von Rd. So traten unter Rd deutlich weniger Grad 3/4 Infektionen bzw. Pneumonien und thromboembolische Komplikationen (tiefe Beinvenenthrombosen und Lungenembolien) auf. Eine Phase-I/II-Studie von Palumbo et al. untersuchte die Effektivität und Sicherheit der Kombination von Lenalidomid, Melphalan und Prednison bei älteren Patienten mit neudiagnostiziertem multiplen Myelom. Hier wurde unter der Dreifach-Kombination eine hohe Ansprechrate beobachtet (47,6% VGPR, 23,8% CR). Das ereignisfreie 1-Jahres-Überleben lag bei 92% und das 1-Jahres-Überleben bei 100% [6]. Dieser Ansatz wird nun in einer größeren Studie weiter untersucht. Außerdem wird die kürzlich initiierte Studie FIRST (Frontline Investigation of Revlimid® as Standard Therapy) bei Patienten über 65 Jahre, die keine Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind, den aktuellen Therapiestandard MPT (Melphalan/Prednison/Thalidomid) mit dem Rd-Regime vergleichen.


Therapiemanagement

Periphere Neuropathien und neuropathischer Schmerz treten unter Lenalidomid höchst selten (< 3%) auf. Bei niereninsuffizienten Patienten ist eine Dosisanpassung bis zu einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min nicht notwendig, bei einer Kreatininclearance ≥ 30 - < 50 ml/min wird eine tägliche Lenalidomid-Dosis von 10 mg empfohlen, bei einer Kreatininclearance < 30 ml/min eine Dosis von 15 mg Lenalidomid jeden 2.Tag.

Bei etwa einem Drittel der Patienten bewirkt Lenalidomid eine Neutropenie, weshalb regelmäßige Blutbildkontrollen zu Therapiebeginn notwendig sind. Die Neutropenie kann gut durch Einsatz von Wachstumsfaktoren überwunden werden.
Tiefe Beinvenenthrombosen treten vor allem in Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder Zytostatika auf. Bei Patienten mit einem geringen Risiko für thromboembolische Ereignisse stellt, so Palumbo, ASS eine effektive Prophylaxe (während der ersten 4-6 Therapiemonate täglich 80-100 mg ASS) dar. Patienten mit einem hohen Risiko sollten jedoch immer niedermolekulares Heparin in prophylaktischer Dosierung nach den neu publizierten Empfehlungen erhalten.

1. Dimopoulos M et al. N Engl J Med 2007; 357:2123-32
2.
Weber D et al. N Engl J Med. 2007; 357:2133-424. Rajkumar SV et al. J Clin Oncol. 2008; 26: Abstr. 8504
3. MM-016. ASH 2007 Abstr. 3597
4. Zonder JA et al. ASH 2007, Abstr. 77
5. Rajkumar SV et al. J Clin Oncol. 2008;26 Abstr. 8504
6. Palumbo et al. J Clin Oncol. 2007; 25:4459-65


Hochrisiko-MDS: 5-AZA potenzieller neuer Therapiestandard

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind charakterisiert durch eine ineffektive Hämatopoese, dysplastische Merkmale in Blut und Knochenmark sowie ein erhöhtes Risiko, eine AML zu entwickeln. Bei Hochrisiko-MDS werden in den letzten Jahren epigenetische Ansätze untersucht, zum Beispiel durch Modifikation der DNA-Methylierung mittels DNA-Methyltransferase-Inhibitoren.

Bei epigenetischen Veränderungen handelt es sich um vererbbare, aber potentiell reversible Modifikatioen der DNA bzw. des Kernchromatins, die das Ablesen von Genen regulieren, erklärte Prof. Norbert Gattermann vom Universitätsklinikum Düsseldorf. Die beiden Hauptkomponenten des epigenetischen Codes sind die DNA-Methylierung von Cytosinbasen, die direkt von Guanin gefolgt werden (CpG-Dinukleotide) und die Genaktivität blockieren, sowie die Histonmodifikation, die ebenfalls die Gen-Aktivität reguliert. Durch Methylierung der CpG-Dinukleotide kommt es zum Verlust der Genexpression. 5-Azacytidin ist ein „falsches Nukleotid“, das an Stelle von Cytosin in die DNA eingebaut wird, eine demethylierende Wirkung besitzt und zur Transkription bislang verstummter Gene, wie zum Beispiel Tumorsuppressorgenen führt.

In einer CALGB-Studie [1] konnte erstmals durch den Einsatz von Azacytidin (5-AZA) bei Hochrisiko-MDS-Patienten die Transformation in eine AML im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant von 13 auf 21 Monate verlängert werden. Bestätigt wurde dieser Ansatz von der Phase-III-Studie AZA-001, in der 5-Azacytidin (75 mg/Tag alle 28 Tage, n=179) mit „best supportive care“, niedrig dosiertem AraC oder einer Standard-Chemotherapie verglichen wurde [2].

Die Therapie mit 5-AZA verlängerte das mediane Überleben der Patienten um 9,4 Monate (24,4 vs. 15 Monate; p=0,0001) und verdoppelte beinahe das 2-Jahres-Überleben (50,8 vs. 26,2%; p<0,0001). 5-AZA war in allen Subgruppen (Alter, MDS-Subtyp, IPSS, Karyotyp oder Blastenanteil) dem konventionellen Therapieregime überlegen. Die 2-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit bestmöglichem häm-atologischen Ansprechen lag bei 71,7% vs. 26,2%. Die Zeit bis zur AML-Transformation oder Tod war in der 5-AZA-Gruppe signifikant verlängert (13 vs. 7,6 Monate; p=0,003) sowie die Transformation in eine AML ohne Berücksichtigung der Todesfälle (26,1 vs. 12,4 Monate; p=0,004). Die Therapie erfordere Geduld, sagte Gattermann. Es müssten im Allgemeinen mindestens 4 Behandlungszyklen abgewartet werden, um die Wirksamkeit beurteilen zu können. Gattermann empfahl den Einsatz von 5-AZA vor allem bei MDS-Patienten mit ungüstigem Risikoprofil (IPSS int-2 oder hoch), die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen sowie für Transplantationskandidaten, die keinen geeigneten Spender finden. Als Kombinationspartner würden sich Histondeacetylase-Inhibitoren anbieten.

1. Silverman et al. 2002
2. List AF et al. ASCO 2008 Abstr. 7006

Quelle: Symposium: Immunmodulatorische Substanzen in der Therapie des multiplen Myeloms; Wien, 12.10.2008. Symposium: Neue Substanzen in der Therapie myelodysplastischer Syndrome, 11.10.2008 im Rahmen der Jahrestagung der DÖSGHO 2008.
Mit freundlicher Unterstützung der Celgene GmbH


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