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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Dezember 2018
Seite 2/3




Nach guten Ergebnissen mit CIs bei anderen maligen Tumoren untersuchten Sangro et al. in einer offenen Phase-II-Studie den Anti-CTLA-4-Anti-körper Tremelimumab an 21 Patienten mit fortgeschrittenem HCC und chronischer Hepatitis-C-Infektion, die weder für einen kurativen Ansatz noch eine transarterielle Therapie in Frage kamen. Bei Vorbehandlung mit Sorafenib war eine Wash-out-Periode von 4 Wochen erforderlich. Tremelimumab wurde intravenös in einer Dosis von 15 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 90 Tage gegeben bis zum Tumorprogress oder Toxizitätserscheinungen. 9 Patienten hatten eine fortgeschrittene Leberzirrhose im Stadium Child B mit 7 Punkten. Für die Analyse des Tumoransprechens waren Daten von 17 Patienten verfügbar, bezüglich Viruskinetik und Toxizität die von 20 Patienten. 3 Patienten (18%) zeigten ein partielles Tumoransprechen (PR), 10 (59%) eine Stable Disease (SD). Somit lag die Rate einer Tumorkontrolle bei 76% (n=13). Zu einem Tumorprogress kam es im Median nach 6,5 Monaten, das mOS lag bei 8,2 Monaten. Die 6- und 12-Monats-Überlebensraten betrugen 64% und 43%. Bezüglich der Hepatitis C kam es unter Therapie mit Tremelimumab zu einem signifikanten Abfall der Viruslast. Der Antikörper wurde generell gut vertragen, die Gabe von Steroiden wegen immunvermittelter Reaktionen war bei keinem Patienten nötig (13). Basierend auf gesicherten Daten, dass ablative Therapien eine periphere Immunantwort induzieren, wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese die Wirksamkeit einer Anti-CTLA-4-Behandlung noch weiter steigern könnte. Daher untersuchte eine weitere Studie die Gabe von Tremelimumab bei Patienten mit HCC, die sich einer Therapie mittels Radiofrequenzablation (RFA) oder TACE unterzogen hatten. 32 Patienten nahmen an der Studie teil und erhielten Tremelimumab in einer Dosis von 3,5 mg oder 10 mg/kg KG alle 4 Wochen in 6 Zyklen. Anschließend erfolgten 3-monatliche Gaben. An Tag 36 erfolgte die ablative Therapie, Staging-Untersuchungen fanden alle 8 Wochen statt. In die Analyse gingen 19 Patienten ein, von denen 5 eine PR erreichten. Das mOS lag bei 12,3 Monaten, die mediane Zeit bis zur Progression bei 7,4 Monaten. Die Raten des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 6 und 12 Monaten betrugen 57% und 33%. Die häufigste Nebenwirkung bestand in Juckreiz, der häufig zusammen mit einem Hautausschlag als Ausdruck einer immun-vermittelten Dermatitis auftrat. In der Regel sprach diese auf eine topische Therapie an, ein Patient benötigte orale Steroide. Auch Erhöhungen von Bilirubin und Transaminasen wurden beobachtet. Als interessanter Nebeneffekt kam es bei 12 von 14 Patienten mit Nachweis von HCV-RNA zu einem signifikanten Abfall der Viruslast (14).
 
Erfolgversprechende Daten gibt es auch zum Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab, was in den USA bereits zu einer Zulassung als systemische Zweitlinientherapie des HCC geführt hat. Maßgeblich hierfür war die offene Phase-I/II-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie CheckMate-040. Eingeschlossen wurden Patienten mit histologisch gesichertem HCC mit oder ohne eine Infektion mit Hepatitis B oder C. In der Eskalationsstudie durfte der Child Pugh-Score max. 7, in der Expansionsstudie max. 6 Punkte betragen. Patienten mit chronischer Hepatitis B mussten eine antivirale Therapie erhalten, was bei der chronischen Hepatitis C nicht gefordert war. In der Dosis-Eskalationsstudie erhielten die Patienten alle 2 Wochen Nivolumab 0,1-10 mg/kg KG i.v., in der Dosis-Expansionsstudie wurden 3 mg alle 2 Wochen als Dosis ausgewählt. Die Patienten wurden in 4 Gruppen unterteilt: Patienten mit chronischer Hepatitis C, Patienten mit chronischer Hepatitis B sowie Patienten ohne Infektion mit Progress unter Sorafenib bzw. mit Sorafenib-Naivität oder -Intoleranz. Insgesamt wurden 48 Patienten in der Eskalations- und 214 Patienten in der Expansionsstudie behandelt. Die objektiven Ansprechraten (ORR) betrugen 15% in der Eskalationsstudie und 20% in der Expansionsstudie. Die Verträglichkeit war i.A. gut, die häufigsten Nebenwirkungen bestanden in Fatigue (23%), Pruritus (21%) und Hautausschlag (15%). Zu Erhöhungen der Transaminasen vom Grad 3 und 4 kam es bei 4% (GPT) bzw. 2% (GOT) der Patienten. Das mOS lag in der Gruppe der nicht infizierten Patienten, deren Tumor unter Sorafenib progredient gewesen war, bei 13 Monaten und wurde von den Sorafenib-naiven Patienten in der ersten Publikation noch nicht einmal erreicht. In einem später veröffentlichten Abstract betrug das mediane Überleben in dieser Gruppe dann beachtliche 18 Monate (15, 16).

Pembrolizumab ist ein weiterer Anti-PD-1-Antikörper, der bei verschiedenen Tumorentitäten eingesetzt und mittlerweile auch beim HCC in Studien untersucht wird. Erste diesbezügliche Daten lieferte die Keynote-224-Studie, eine nicht randomisierte offene Phase-II-Studie. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem HCC und einem Child Stadium A, die unter einer Therapie mit Sorafenib entweder progredient gewesen waren oder die Behandlung nicht mehr toleriert hatten. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen Pembrolizumab intravenös bis zum Tumorprogress oder inakzeptablen Nebenwirkungen. Primärer Endpunkt war das objektive Tumoransprechen, definiert als Anteil von Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen. In die Auswertung der ersten Publikation gingen 104 Patienten ein, zu diesem Zeitpunkt waren noch 17 Patienten unter Therapie. Eine ORR wurde bei 18 Patienten (17%) dokumentiert, darunter ein komplettes Ansprechen (CR) (1%) und 17 PR (16%). 46 Patienten (44%) hatten eine SD, 34 (33%) einen Progress. Nebenwirkungen traten bei 77 Patienten (76%) auf, es kam zu einem therapiebedingten Todesfall. Ereignisse vom Grad 3 wurden bei 25 Patienten (24%) dokumentiert, am häufigsten waren erhöhte Transaminasen und Fatigue. Bei 3 Patienten (3%) kam es zu einer immunvermittelten Hepatitis, virale Flares traten jedoch nicht auf (17).
 
Sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab werden aktuell in verschiedenen Studien mit unterschiedlichen Ansätzen untersucht. Nivolumab wird in einer Phase-III-Studie direkt mit Sorafenib verglichen (NCT02576509), außerdem wird die Kombination mit anderen Substanzen wie Ipilimumab und Cabozantinib (NCT01658878) oder Lenvatinib (NCT03418922) untersucht. Auch der Einsatz nach Resektion (NCT03383458) oder nach TACE (NCT03572582) ist Gegenstand von aktuellen Studien. Auch Pembrolizumab wird derzeit in einer Phase-III-Studie im Vergleich zu Placebo untersucht, außerdem in Kombination mit anderen Substanzen wie Lenvatinib (NCT03006926) oder Regorafenib (NCT03347292) sowie in Kombination mit lokoregionären Verfahren (NCT03397654) (18). Darüber hinaus gibt es Studien zu den Anti-PD-L1-Antikörpern Atezolizumab in Kombination mit dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab (NCT03434379) und Durvalumab alleine oder in Kombination mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Tremelimumab (NCT03298451), jeweils im Vergleich zu Sorafenib. Bei diesen Kombinationstherapien ist nicht nur ein additiver, sondern ein synergistischer Effekt zu erwarten (18, 19).
 
Der Anti-VEGF2-Antikörper Ramucirumab hatte in der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie REACH bei 565 Patienten mit Progress unter Sorafenib den primären Endpunkt, das OS, nicht erreicht. Allerdings hatte sich in einer Subgruppen-Analyse ein Überlebensvorteil von 7,8 Monaten vs. 4,2 Monaten bei Patienten gezeigt, die einen AFP-Spiegel von mehr als 400 ng/ml aufwiesen (20). Die Europäische HCC-Leitlinie der EASL stuft Ramucirumab daher als mögliche Option einer Zweitlinientherapie bei fortgeschrittenen HCC neben Regorafenib und Cabozantinib ein.
 
Daneben gibt es beim HCC immuntherapeutische Ansätze mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) und bi-spezifischen Antikörpern. Chimäre Antigenrezeptoren enthalten die antigenbindende Region eines monoklonalen Antikörpers sowie die ko-stimulierenden und die Signal-Domänen von Signal-Effektor-Rezeptoren. Bispezifische Antikörper vereinen die Bindungsspezifitäten von 2 verschiedenen monoklonalen Antikörpern, von denen der eine Killer-Effektorzellen aktiviert und der andere über tumorassoziierte Antigene eine Tumor-Zytotoxizität induziert. Diese Form der Therapie befindet sich noch im Experimentalstadium und gegenwärtig gibt es nur wenige Zentren, die in der Lage sind, die hierfür erforderliche Technik anzuwenden (21). Gerade bei soliden Tumoren gibt es bei den chimären Antigenrezeptoren im Gegensatz zu hämatologischen Neoplasien noch einige Hürden zu überwinden, beispielsweise die Frage, wie die präparierten Zellen zum Tumor gelangen und in dessen Mikromilieu überleben (22). Mehrere Studien untersuchen aktuell die Wirkung genetisch modifizierter T-Zellen, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR-T) exprimieren, auf das HCC. Hierbei können die Rezeptoren gegen unterschiedliche Strukturen gerichtet sein, z.B. EpCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule) oder Glypican-3 (NCT02729493, NCT02905188). Auch bispezifische Antikörper werden im Rahmen von Phase-I- und -II-Studien eingesetzt, u.a. auch beim HCC (NCT03517488, NCT03484962). Daten hierzu liegen derzeit allerdings noch nicht vor.
 
 

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